右美托咪定对冠状动脉搭桥术患者心肌缺血再灌注损伤的影响

王 丽，王少微，贾 彤，孙晓佳，姚 杰，陈艳林，邢 珍

(河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000)

非体外循环下冠状动脉搭桥术(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB)是治疗冠状动脉狭窄的主要手术方法，但手术创伤和心肌缺血再灌注等原因均可引起明显的全身炎症反应，会使促炎细胞因子释放、补体激活、中性粒细胞浸润和内皮细胞肿胀，从而导致心肌损伤，因此抑制非体外循环过程中的炎症反应具有重要意义[1-4]。盐酸右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，广泛应用于ICU的镇静镇痛或作为麻醉辅助剂[5]。由于其抑制交感神经的特性，能够降低心率和心肌耗氧量，维持术中血流动力学稳定，因此作为麻醉辅助剂被广泛应用于各类手术中，是异丙酚的安全替代物[6-7]。近些年研究证明，右美托咪定具有抗炎及抗缺血再灌注损伤作用，其可能通过影响核转录因子κB p65(NF-κB p65)炎症通路及上调血红素加氧酶1(HO-1)抗氧化而对离体心脏缺血再灌注损伤产生保护作用[8-9]。然而，盐酸右美托咪定与OPCAB过程中的炎症细胞因子的关系尚不清楚。本研究通过监测心肌损伤指标和相关因子含量，探讨了盐酸右美托咪定是否可通过抑制炎症反应对OPCAB过程中的心肌缺血再灌注损伤提供保护作用，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1入组标准 冠状动脉造影显示2支及以上血管病变且符合OPCAB指征；年龄35～65岁，美国医师协会(ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级，未曾使用过对免疫系统产生影响的药物，肝、肾、肺功能未见明显异常；左室射血分数>45%；近1个月内未发生心肌梗死；无心力衰竭病史及心脏手术史；糖尿病者血糖控制平稳。NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；术前未使用抗氧化剂、糖皮质激素及免疫抑制类药物；血气分析、电解质以及血红蛋白均处于正常范围。

1.2排除及剔除标准 排除伴全身炎症性疾病、自身免疫性疾病、血液系统疾病者，给药前1个月内接受免疫抑制或抗炎药物治疗者，严重左心室功能受损者；剔除术中出现不良事件如手术意外需改变手术方式者。

1.3一般资料 选取2019年1月—2021年1月在河北北方学院附属第一医院拟择期行OPCAB者60例，患者或其家属均同意参与研究并签署知情同意书，手术和麻醉均由同一组手术医生及麻醉医生共同完成。采用随机数字表法将患者分为对照组和右美托咪定组，每组30例,2组患者年龄、性别、体质指数(BMI)、ASA分级、冠状动脉造影血管病变情况、术前用药情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。本研究经河北北方学院附属第一医院医学研究伦理委员会批准(W2021033)。

表1 2组拟择期行非体外循环下冠状动脉搭桥术患者一般资料比较

1.4麻醉方法 所有患者均由同一手术组经正中胸骨切开进行OPCAB。术前30 min肌肉注射吗啡0.1 m/kg、东莨菪碱0.3 mg。入手术室后，常规监测五导联心电图和血氧饱和度，并连续监测第二导联。桡动脉穿刺置入导管连续监测有创动脉血压。麻醉诱导前，经右侧颈内静脉置入双腔中心静脉导管，右美托咪定组以1.0 μg/kg的负荷量开始泵注右美托咪定(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20183219)15 min，然后改为0.5 μg/(kg·h)继续泵注直至手术结束；对照组同期给予相同剂量的生理盐水。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.05～0.10 mg/kg、舒芬太尼2 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg和顺阿曲库铵0.15 mg/kg；气管插管后行机械通气，潮气量8～10 mL/kg，通气频率14次/min，I∶E=1∶2，呼气末CO2分压维持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持：丙泊酚3～5 mg/(kg·h)，舒芬太尼2 μg/(kg·h)，顺阿曲库铵0.1 mg/(kg·h)，维持BIS值40～60。右侧颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压，根据患者的血流动力学需要酌情输注心血管活性用药，使血流动力学指标波动幅度不超过基础值20%。术中监测肛温、鼻咽温度和尿量。

1.5观察指标 记录2组冠状动脉搭桥时间、手术时间、需要正性肌力药物支持例数；比较2组麻醉诱导前及术后15 min、术后6 h、术后12 h平均动脉压(MAP)和心率(HR)，并在上述各时间点采集中心静脉血，通过化学发光技术检测血清心肌损伤指标[肌钙蛋白I(cTnI)和肌钙蛋白T(cTnT)]水平，采用酶联免疫吸附试验检测相关炎症因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)]水平。所有化验操作均按照说明书要求严格执行。

2 结 果

2.12组手术完成情况 2组冠状动脉搭桥时间、手术时间、需要正性肌力药物支持例数比较差异均无统计学意义(P均 >0.05)。见表2。

表2 2组拟择期行非体外循环下冠状动脉搭桥术患者手术完成情况

2.22组血流动力学指标比较 2组术前MAP和HR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；对照组术后15 min和术后6 h的MAP均明显高于术前及同期右美托咪定组(P均<0.05)，术后15 min的HR明显快于术前及同期右美托咪定组(P均<0.05)，右美托咪定组术后各时间点的MAP、HR与术前比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组拟择期行非体外循环下冠状动脉搭桥术患者术前及术后不同时间点MAP和HR比较

2.32组心肌损伤指标水平比较 2组患者术后6 h、术后12 h的血清cTnI和cTnT水平均明显高于术前(P均<0.05)，且呈递增趋势，但右美托咪定组各时间点血清cTnI和cTnT水平均明显低于同期对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组拟择期行非体外循环下冠状动脉搭桥术患者术前及术后不同时间点血清心肌损伤指标水平比较

2.42组炎症因子水平比较 2组患者术后15 min、术后6 h、术后12 h的血清TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10水平均明显高于术前(P均<0.05)，但右美托咪定组各时间点血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均明显低于对照组(P均<0.05)，IL-10水平均明显高于对照组(P均<0.05)。见表5。

3 讨 论

冠心病是临床常见的心血管疾病，对于冠脉多支血管慢性闭塞者，冠状动脉搭桥术成为主要治疗手段，可以降低病死率，改善患者生活质量。但手术可以激活交感神经，触发儿茶酚胺的释放，这可能会引起心血管不良反应，如血压升高和心率增快；手术和心肌缺血再灌注也可引起炎性反应，导致炎性因子过度分泌而致炎性损伤，直接影响患者的预后。因此，选择合适的麻醉药物，创造安全舒适的手术条件，维持血流动力学稳定，抑制炎性因子释放，减轻心肌损伤非常重要。

心肌细胞缺氧时，心肌细胞内pH值改变，激活蛋白溶解酶，使心肌结构蛋白从肌纤维游离，并逸出细胞膜而进入血液循环[10]。肌钙蛋白分为3种亚型，cTnT是肌钙蛋白-原肌凝蛋白调节复合物抑制蛋白，特异存在于心房肌和心室肌，在心肌受损后3～6 h即可检出，12～48 h达峰值，5～15 d恢复正常，其敏感性及特异性均较高，分别达100%及91.8%[11]。cTnI主要存在于心肌细胞中而不存在于骨骼肌或其他组织中，一旦心肌细胞受损,cTnI可透过细胞膜迅速释放入血，血清测定值呈几十倍、上百倍增长，其诊断心肌缺血损伤的特异性高达97%以上[12]，并且cTnI作为心肌的特异性抗原与骨骼肌肌钙蛋白无交叉反应，因此临床中cTnI一直被作为检测心肌损伤的“金标准”。美国临床生化科学院关于冠状动脉疾病时心肌标志物的应用建议指出：cTnT或cTnI是用以诊断急性心肌梗死和心肌损伤的新标志物[13]。本研究中，术后6h 2组cTnI和cTnT水平均显著升高，说明OPCAB可引起心肌损伤。

OPCAB时影响机体生理内环境，手术应激和缺血心肌再灌注可启动机体的炎性反应，产生多种细胞因子和炎症介质，包括TNF-α、脂多糖、集落刺激因子、白细胞介素(IL)和黏附分子等，它们之间相互影响相互作用，导致凝血纤溶、激肽、补体和花生四烯酸四大系统的相互激活，产生所谓的“级联效应”，可造成组织器官以及细胞损害[14-15]。相关研究报道，高水平的TNF-α、IL-6和IL-8可以引起明显的炎症反应，导致心室重塑，改变左室运动功能，引起左室射血功能下降，体循环阻力降低[16-17]。IL-10是重要的抗炎因子，能通过下调单核细胞表面主要组织相容性抗原II的表达，降低其抗原呈递作用，下调T淋巴细胞活性，抑制炎性细胞的激活、迁移和黏附；IL-10还能抑制促炎因子的合成与释放，内源性与外源性IL-10均能在转录水平强烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子的合成[18-19]。本研究发现，2组术后15 min血清TNF-α、IL-6、IL-8及IL-10均显著升高，说明OPCAB可引起明显的炎症反应。

右美托咪定具有镇痛、镇静、抗焦虑作用，对呼吸功能抑制作用轻，可诱导生理性睡眠，也能有效抑制机体的炎症反应，其抗炎机制可能涉及迷走神经的兴奋和胆碱能抗炎途径的激活[20]。余丹等[21]研究报道，右美托咪定可通过抑制NF-κB/COX2信号激活减轻缺血再灌注所致肺组织炎症损伤,修复肺功能。马海波等[22]通过小鼠脑缺血再灌注损伤实验发现，右美托咪定可明显减轻缺血再灌注引起的炎症和应激反应，具有良好的脑保护作用。本研究结果显示，右美托咪定组各时间点MAP、HR比较差异均无统计学意义；术后各时间点血清cTnI、cTnT、TNF-α、IL-6、IL-8水平均明显低于对照组，IL-10水平明显高于对照组。提示右美托咪定对患者血流动力学影响小，可减轻心肌损伤，抑制促炎因子的释放。

综上所述，右美托咪定用于OPCAB麻醉可能通过调节炎性因子的表达而发挥减轻全身炎症反应作用，从而减轻心肌损伤。但是本研究样本量较小，研究结果有待更大样本量来证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。