辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在口服制剂中的应用及促吸机理

杨怡静，王雨青，刘 杰

嘉法狮（上海）贸易有限公司，上海 201203

随着新化合物研究的深入，越来越多的药物面临水溶性差、吸收差的问题。据统计，高通量筛选获得的药物中有40%难溶于水，合成的药物中有高达60%难溶于水[1]。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol®）是一款非离子型表面活性剂，已收录于各国药典中（caprylocaproyl macrogol-8 glycerides/EP，caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides/NF）。它由聚乙二醇（PEG 400）与中链甘油三酯反应而成，HLB 值为12。被美国FDA IIG 数据库收载，其在软胶囊中最高日用量达3623 mg[2]。作为一种O/W 型表面活性剂，其广泛应用于自微乳化给药体系中[3]，除了增加药物溶解度外，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯还可提高难溶性药物的生物利用度。本文从辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在口服剂型中的不同应用以及提高难溶性药物生物利用度的机理研究，并总结这两方面近年来国内外相关文献报道。

1 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在不同剂型中的应用

自乳化药物传递系统（SEDDS）和自微乳化药物传递系统（SEMDDS）是由油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的均一含药溶液，其在胃肠道或轻微搅拌（37 ℃）条件下可自发形成O/W 型乳剂（粒径≤5 μm）或微乳（粒径≤100n m）。1994 年，Novartis 公司采用该技术在德国上市了环孢素A 软胶囊（Neoral®）。

由于表面活性剂在该类型配方中用量较高（＞40%，w/w%），考虑到口服给药安全性的需要，一般使用毒性较低的天然表面活性剂或非离子型表面活性剂。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯口服安全性较高，经过一定的固化处理后，能够制备出制药行业中常见的固体剂型。

1.1 液体制剂

1.1.1 乳剂和微乳 乳剂和微乳制备工艺简单，能保护药物在胃肠道内免遭酶解、增强不稳定药物的稳定性；粒径小且均匀，使被包裹的药物高度分散，促进药物在体内的吸收，提高生物利用度；且具有优良的药物溶解能力和稳定性[4，5]。

Yi T 等[6]为了提高阿昔洛韦的生物利用度，以Labrafac（10%）为油相、水（50%）为水相、Labrasol（32%）为表面活性剂、Plurol Oleique（8%）为助表面活性剂，开发了阿昔洛韦的O/W 型口服微乳制剂，并与市售的阿昔洛韦片剂进行了比较，经大鼠口服后，实验数据显示，微乳制剂的药物释放量更高且更持久，微乳制剂的绝对生物利用度达到了27.83%，比市售片剂的生物利用度提高了12.78 倍。

1.1.2 口服溶液 依达拉奉（EDR）属于BCS Ⅳ类药物[7]，是一种强力的自由基清除剂，对氧化应激所导致的疾病有潜在的治疗效果[8，9]。由于它的酚类结构和弱酸性，导致其在酸性条件下溶解度不高，在碱性条件下又容易发生水解[10，11]，而且容易被氧化[12]。溶解性低、稳定性差和溶出度低是其生物利用度低下的主要原因[13]，此外，它还是P-糖蛋白和UGT（葡萄糖醛酸基转移酶）的底物[14，15]。据报道，其绝对生物利用度只有5.23%[7]。Parikh A 等[16]根据处方前研究，选择了在pH4 的酸性缓冲水溶液中、以Labrasol 为溶剂，制备了EDR 口服液体制剂，结果显示，其溶解性和稳定性均有所提高，可稳定储存一个月以上。与依达拉奉的悬浮液相比，药物可缓慢持续释放且效果更好，其相对口服生物利用度提高了571%。

恩杂鲁胺是临床上治疗前列腺癌的抗癌药物，属BCS Ⅱ类药物。Ohtsu Y 等[17]在45℃水浴的条件下，将标记的14C-恩杂鲁胺超声溶解于Labrasol 溶液中，制成恩杂鲁胺口服液，在大鼠和比格犬口服给药后进行实验，结果显示，恩杂鲁胺的Labraosl 口服液吸收迅速，在大鼠和比格犬体内，单次给药后的6～8 h 血药浓度可达到峰值，同时大鼠体内的绝对生物利用度达97%（20 mg·kg-1），比格犬体内的绝对生物利用度达73%（3 mg·mg-1），极大地提高了恩杂鲁胺的生物利用度。

1.2 固体制剂

1.2.1 固体自乳化粉末 Yi T[18]等使用油酸乙酯/聚氧乙烯氢化蓖麻油/Labrasol/尼莫地平（60∶28∶7∶5，w/w），制备尼莫地平自微乳化液，然后采用右旋糖酐为水溶性载体，将乳液喷雾干燥，得到固体自微乳粉末，所得微囊圆整度高且分布均匀。同时发现，该尼莫地平粉末在水中重新分散与其液体自微乳化形成的微乳液液滴相比，大小无明显差异；口服后两者的AUC 和Cmax相似，相较于普通片，固体自乳化粉末口服后的AUC 和Cmax分别提高了2.6 倍和6.6 倍，明显提高了尼莫地平的口服生物利用度。

Mustapha O 等[19]使用单油酸甘油酯/吐温20/Labrasol（15∶55∶30）制备西洛他唑的自纳米乳液，在蒸馏水中与多孔玻璃（SPG）膜乳化，使用硅酸钙为固体载体，喷雾干燥后得到固体自纳米乳粉末（SNEDDS）。其分散后粒径更小，乳化更均匀。SPG 膜乳化SNEDDS 的药物溶解度更高，溶解速度更快。由大鼠体内实验表明，相较于药物粉末，SPG 膜乳化SNEDDS 提供了更高的初始血浆浓度和AUC，可以提高西洛他唑的口服生物利用度。

Ito Y 等[20]先将硫酸庆大霉素与Labrasol 制备成悬浮液，然后分别加入微孔硅酸钙（FloritekTM RE）、硅酸镁铝（NeusilinkTM US2）和二氧化硅（SylysiakTM 320）为固体吸附剂进行固化，制备固体自乳化粉末。在动物体内吸收的结果中，选择FloritekTM RE 10 mg 体系的试验组，生物利用度最高，大鼠体内达14.1%，狗体内达10.7%。

1.2.2 胶囊剂 Milovicˊ M[21]等以卡马西平为药物模型，Labrasol®为表面活性剂，卵磷脂/丙二醇为助表面活性剂/助溶剂，辛酸/癸酸甘油三酯作为油相，制备了液体自乳化磷脂悬浮液（SEPS），以硅藻为吸附载体，然后通过物理研磨以及溶剂法制备了固体自乳化磷脂悬浮液（SSEPS）硬胶囊。与纯药物、药物和硅藻的简单物理混合物及其固体分散体相比，两个SSEPS 的溶出速率更高，性质也更加稳定；同时发现在稳定性实验中，SEPPS 可以保护药物的晶型，且对药物的溶出速率和结晶度没有显著影响，能够保持制剂的初始特性。

独一味是一种藏族习用的中药药材，其主要有效成分为黄酮类化合物，由于常规胶囊崩解速度慢、生物利用度低，崔升淼等[22]对该剂型进行了改进研究，以油酸乙酯为油相，Labrasol 作乳化剂，二乙二醇单乙醚作助乳化剂，试制了独一味的自乳化软胶囊。该软胶囊内容物经水稀释可迅速形成了直径14.8 nm 的微粒，在体外溶出度实验中，而该自乳化胶囊的溶出度在10 min 内可达85%以上，而对照的独一味胶囊在60 min 内的溶出度不足50%。

1.2.3 自乳化片剂 Kang MJ 等[23]先以单辛酸丙二醇为油相，聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂，Labrasol®为助表面活性剂，制备了布洛芬自乳化液；而后将布洛芬自乳化液与吸附载体无水磷酸氢钙制备成布洛芬自乳化粉末，液体自乳化液可吸附在载体的表面和孔隙间；然后加入崩解剂、润滑剂进行压片，得到布洛芬自乳化片剂，其体外释放速率与其自乳化液相似，释放十分迅速，且两者自乳化后形成的微乳液滴平均粒径相近，分布均较窄：布洛芬自乳化液为115.8 nm，布洛芬自乳化片剂为109.6 nm。此自乳化片剂还具有良好的批间重现性。

1.2.4 自微乳微丸 西罗莫司，属于BCSⅡ类药物，水溶性较差，其在胃液中还容易受到胃酸的破坏，导致其口服绝对生物利用度仅为14%[24]。闻超等[25]以辛酸/癸酸甘油酯为油相，聚氧乙烯醚-35 蓖麻油与Labrasol 为表面活性剂，二乙二醇单乙醚为助表面活性剂，制备了西罗莫司的自微乳化液，而后采用挤出滚圆法，以羟丙甲基纤维素钠为主要骨架型缓释材料，制备西罗莫司自乳化缓释微丸。与西罗莫司原药和西罗莫司片相比，制备成自乳化缓释微丸后，其对淋巴细胞抑制作用更加平缓持久：96 h 西罗莫司自乳化缓释微丸对淋巴细胞的抑制率可提高到88.52%（原药为83.92%，片剂为84.52%）。

李红桥等[26]以溶解度结合伪三元相图法，优化了雷帕霉素的液体自乳化处方（辛酸/癸酸甘油酯∶辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚氧乙烯醚-35 蓖麻油∶二乙醇单乙醚=30∶28∶28∶14）。然后以羟丙甲基纤维素钠为主要骨架型缓释材料，采用挤出滚圆法制备了雷帕霉素自乳化缓释微丸，并对其重分散性和体外释放度作了相应的研究。结果表明，该缓释微丸的收率为（92.8±2.51）%，遇水重分散后的粒径是（35.5±0.5）nm，从体外释放度结果表明，该微丸具有良好的缓释性能：（31.54%±3.1%）（T120分钟），（51.25%±4.76%）（T240分钟），（83.16%±4.52%）（T480分钟）。

2 Labrasol 改善口服药物吸收机理分析

研究表明，脂质处方改善药物吸收的机制可能是药物增溶、刺激淋巴运输、增加肠道通透性、延长药物胃停留时间，以及与药物外排转运蛋白的相互作用[27-29]。作为一种脂质辅料，相关研究表明，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在上述几方面均可以起到一定的作用。

2.1 提高药物在制剂中的溶解度

水溶性差的药物口服后，如遇水会析出，在体内溶解不完全，导致药物传递效率低下和生物利用度不高[30]。形成胶束是表面活性剂的重要性质之一，当其浓度达到临界胶束浓度（CMC）时，表面活性剂可以自发形成胶束，吸收药物分子进入到胶束内部[31]，从而可以增加药物在制剂中的溶解度。

举例几种化合物在两种介质中的溶解度状况，见表1。

表1 室温下部分不同LogP 值的药物在水中和Labrasol 中溶解度（mg·mL-1）比较

2.2 提高药物体外溶出度

轩肖玉等[39]先制备了芒果苷磷脂复合物MPC，提高了芒果苷（MGF）的脂溶性；随后以肉豆蔻酸异丙酯∶聚氧乙烯（35）蓖麻油∶辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯=2∶4.8∶3.2 制备了MPC 的自微乳给药系统（MPC-自微乳），在模拟胃液的0.1 mol·L-1HCl 溶液、模拟肠溶液的PBS（pH6.8）溶液和水中进行体外溶出实验。在这3 种介质中，MPC-自微乳均可快速溶出，溶出度达60%以上，且MPC-自微乳的溶出度均远＞MPC。

赵小义等[40]使用肉豆蔻酸异丙酯20.0%/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯35.0%/二乙二醇单乙醚45.0%，制备了藤黄酸自微乳化释药系统（GA-自微乳液），其经水分散可形成黄色透明状微乳液,平均粒径为（168.4±5.9）nm；经模拟人体生理体液稀释后微乳物理稳定性良好；GA-自微乳液在人工胃液和人工肠液中药物溶出速率均显著提高，10 分钟药物已全部溶出（原料药在45 分钟溶出仅40%左右）。

2.3 提高药物胃肠道吸收

2.3.1 减少肠代谢 在肠道代谢中，一个影响因素就是酶。包括Ⅱ相代谢酶尿苷磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶（UGT酶）、硫酸转移酶、酯酶和Ⅰ相代谢酶细胞色素P450，其中细胞色素P450（CYP450）底物覆盖面极其广泛，目前应用于临床的50%～70%的药物由CYP3A4 亚型参与代谢[41]。

2.3.1.1 减少CYP450 酶的代谢 人参是传统名贵中药，其提取后的水解产物主要成分为原人参三醇（PPT）、原人参二醇（PPD）和人参皂苷，PPT 和PPD 的生物利用度可能会受到CYP450 代谢的影响[42-44]。周晶[45]在其论文中研究了药用辅料对PPD 和PPT 的CYP450 Ⅰ相代谢活性的抑制作用，发现Labrasol、LabrafillM1944CS、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、辛酸癸酸甘油三酯、Tween-20 等对PPD 和PPT 的CYP450 酶代谢活性均有明显的抑制作用（P＜0.05），见图1。

图1 药用辅料对PPD 的CYP450 和PPT 的CYP450 酶代谢活性抑制作用

该研究者进一步比较2 种自乳化配方：含有抑制酶活性的药用辅料自微乳实验组1（SME-1）（辛酸癸酸甘油三酯∶Tween-20∶Labrasol=2∶6∶2）；无抑制酶活性的药用辅料自微乳实验组2（SME-2）（大豆油∶Tween-80∶丙三醇=2∶6∶2）；同时选择对照组（人参水解产物PPT/PPD 的0.5% CMC-Na 混悬液）、静脉给药组（使用30% solutol 助溶的人参水解产物PPT/PPD），在大鼠体内进行了药代动力学研究。结果表明，含有抑制酶活性药用辅料的SME-1 可将PPT/PPD 的口服生物利用度分别从2.21%提升至19.54%、23.7%提升至99.98%，较SME-2 的效果更好。

2.3.1.2 UGT 酶抑制剂 UGT 广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道及各大腺体组织中，是最重要的Ⅱ相生物转化酶之一[46]。UGT 可以催化其底物，与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基（UDPGA）结合形成亲水的葡萄糖醛酸盐，通过胆汁和尿液排出体外，该过程在一些情况下会影响药物的疗效[47]。

黄酮类化合物广泛受到葡萄糖醛酸化的影响，导致口服生物利用度偏低[48]。Dong D[49]等在研究UGT 抑制剂、改善黄酮类化合物白杨素口服吸收时，对21 个辅料的UGT 抑制活性作了比较，发现月桂醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯20 十六烷基醚、Labrasol、油酸钠和Tween 20 对UGT 酶有显著抑制作用。

白藜芦醇（RES）是一种天然多酚化合物，其生物利用度低下的主要原因是在胃肠道中易受Ⅱ相代谢影响[50]。Zhou J等[51]在大鼠微粒体的抑制实验中发现，Labrasol 对RES 的葡萄糖醛酸化有抑制作用。后续分别使用Labrasol 和泊洛沙姆188 制备了粒径分布、Zeta 电位和包封率无明显差异的纳米乳（Lab-N、F68-N）。在肠外翻囊法体外实验中，发现RES 转移率的提高与抑制葡萄糖醛酸化密切相关。当使用F68-N时，对葡萄糖醛酸化并无抑制作用，而Lab-N 对葡萄糖醛酸化的抑制作用与剂量有依赖关系。在体内药代动力学研究中，Lab-N 提供更强的抑制作用。Lab-N 和F68-N 之间RES的体内AUC 相差达5.6 倍。

2.3.2 肠粘膜促渗 肠道是人体重要的消化器官，是消化道中最长的一段，成年人的正常胃肠道总长约为9 m，约是身高的4 倍，加上肠道褶皱，面积可达到200 平方米。在不同用量下，低浓度（如0.1%和1%）或高浓度（如5%～25%）的Labrasol 对肠黏膜有不同的促渗机理。

2.3.2.1 可逆地打开肠上皮细胞的连结（低浓度）McCartney F 等[52]研究了Labrasol 低浓度下的渗透机理：通过对细胞旁路吸收的、已标记药物分子（[14C]-甘露醇）进行体外扩散池中大鼠肠黏膜的生物试验，发现Labrasol（2～8 mg·mL-1）可以降低组织的跨膜电阻值（TEER）至最初的1%，而当Labrasol 被洗去后，其TEER 值可逆。Koga K 等[53]的研究也表明，Labrasol 可以迅速降低扩散池中空肠黏膜的短路电流Isc。Prasad YVR 等[54]评价了Labrasol 在大鼠小肠原位给药实验中、改善亲水性高分子量药物低分子量肝素（LMWHs）吸收的能力。实验结果显示，Labrasol 诱导肠上皮细胞对LMWHs 的通透性，提高了LMWHs 的的肠道吸收。低浓度的Labrasol 可以对肠上皮形成短暂的轻微扰动，可逆地打开上皮细胞的紧密连结，促进细胞旁路药物的吸收。

2.3.2.2 增加药物与胶束的亲和性以及细胞膜流动性（高浓度）Koga K 等[55]以渗透性差、亲水性好的庆大霉素（GM）为模型药物，研究了高浓度Labrasol 增强GM 肠渗透性的机理。通过对不同浓度下Labrasol 溶液粘度及其对所含金胺荧光强度的测量，发现在Labrasol 含量20%-60%的水溶液中的胶束形状为棒状。在肠渗透性实验中，不含Labrasol 的GM溶液渗透量为181μm，5% Labrasol 溶液的渗透量为8.1 μm，而25%和50% Labrasol 溶液中几乎没有GM 渗出，这意味着GM 与Labrasol 形成的棒状胶束具有更高的亲和性。因此，GM 溶解于含20%或以上的Labrasol 溶液中时，GM 可能存在于Labrasol 胶束的亲水区域。结果表明，在Labrasol 浓度为5%时，脂质双层膜内层的膜流动性达到最高，对脂质双分子层的内层作用强于表层。Labrasol 通过增加药物与胶束的亲和性以及细胞膜流动性，使得存在于Labrasol 胶束中的GM 可通过跨细胞转运方式而被肠道吸收。

2.3.3 P-gp 抑制剂 P-糖蛋白（P-gp）是一种ATP 依赖型细胞外排转运蛋白，它会干扰口服药物的吸收和传递，并增强肾脏和胆汁的排泄[56]。一些P-gp 抑制剂如维拉帕米和环孢素A 可以提高P-gp 底物药物的生物利用度，但因其本身是具有药理活性的，所以寻找一种无药理活性的P-gp 抑制剂非常重要。

高浓度的Labrasol 可以抑制庆大霉素（GM）在肠上皮细胞中的外排作用，Hu Z 等[57]在研究中使用Labrasol 形成的乳液，可促进了GM 的肠道吸收达54.2%。GM 的分子量相对较大，这类药物在肠道吸收的限速步骤上存在刷状边缘膜的渗透过程。随着Labrasol 的加入，GM 吸收（黏膜-浆膜）方向渗透量明显增加。在体外试验中观察到，维拉帕米和Labrasol 均可明显减少GM 外排（浆膜-黏膜方向），侧面证实了GM 确为P-gp 的底物，也证实了使用Labrasol 可以抑制P-糖蛋白的药物外排，减少其在吸收后的外排过程。

紫衫醇是近年来受到广泛关注的一类新型抗肿瘤药物，但因其属于P-gp 的底物，导致其口服生物利用度不到6%[58，59]。李国锋[60]等评价了Labrasol 作用下紫衫醇经大鼠小肠吸收的影响。在用HPLC 法测定大鼠口服肠溶性紫杉醇明胶胶囊血药浓度时，大鼠血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）为（582.43±181.99）μg·h·L-1，而在Labrasol 作用下，AUC 增加到（1379.43±487.29）μg·h·L-1（P＜0.05），其口服生物利用度由8.62%提升至20.41%；但同剂量的Labrasol 对荧光素钠的吸收却没有促进作用。Labrasol 可能通过抑制小肠黏膜的P-糖蛋白而促进紫杉醇经小肠的吸收。

2.3.4 促进肠淋巴转运吸收 Samaneh G 等[61]应用chylomicron flow blocking（乳糜管阻流）[62]方法，量化了淋巴系统的参与程度。试验表明，含Labrasol 的卡维地洛脂质体的体内吸收不仅是卡维地洛混悬液的2.3 倍，而且是普通卡维地洛脂质体的1.4 倍，具有更高的口服生物利用度。但使用了乳糜微粒阻滞剂后，相比普通卡维地洛脂质体，含Labrasol 的卡维地洛脂质体的Cmax从（557±77）ng·mL-1降到了（363±65）ng·mL-1（P＜0.1)，AUC 则从（1115±50）h·ng·mL-1降至（783±109）h·ng·mL-1（P＜0.05)。这一结果表明，含有Labrasol 的脂质体部分进入了淋巴系统，可以绕过肝脏的首过效应。

3 展 望

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯是一款功能型的辅料，它可以通过以下多种途径提高药物的口服生物利用度：增加药物体外的溶解度和溶出度；抑制CYP450 酶、UGT 酶、P-糖蛋白活性；促进药物肠黏膜渗透；促进肠淋巴转运吸收等。因此，其在制剂上的研究也日益广泛。随着现代制剂工业技术的发展，含有Labrasol 的制剂处方的工业化生产将变得越来越简单可行。相信不久的将来，新制剂的上市产品也将日益增多。