西藏地区脑转移癌临床病理分析

达 珍，霍 真，罗含欢，廖瑞倩，王 倩

1西藏自治区人民医院病理科，拉萨 850000 2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科，北京 100730

转移性肿瘤是中枢神经系统常见的肿瘤，指起源于中枢神经系统以外并经血行播散(转移)或是由邻近组织起源的肿瘤直接侵犯继发蔓延至中枢神经系统的肿瘤。脑是最常见的肿瘤远处转移器官之一，文献报道颅内转移瘤占颅内肿瘤的6.54%，发病率随年龄增加而增加[1]。脑转移癌是成年人中枢神经系统常见的肿瘤类型，文献报道20%～40%的成人肿瘤会发生脑转移，最常见的原发灶依次为肺癌、乳腺癌、肾癌和结肠癌[2- 4]。脑转移癌虽然常见，但是由于部分病例没有进行诊断和病理分型，脑转移癌的真正发病率可能被低估。西藏为高海拔地区，工业化程度相对较低，空气质量良好，一些恶性肿瘤如肺癌的发病率较低[5]。但由于当地患者就医较晚，部分患者就诊时已是晚期，发生了周围组织浸润和远处转移。西藏地区藏族患者脑转移癌的发病情况、临床特点和病理类型等情况对于该地区恶性肿瘤的防治有较大意义。目前缺乏关于西藏地区藏族患者有病理诊断和免疫组织化学证实的脑转移癌病例的临床病理研究。笔者回顾性分析西藏自治区人民医院2014至2020年全部藏族患者脑转移癌病例，结合文献总结西藏地区该类疾病的临床病理特点、免疫组织化学表达情况、诊断及鉴别诊断要点和治疗与预后情况，旨在提高对本类疾病的认识。

资料和方法

资料收集西藏自治区人民医院病理科2014年1月至2020年12月存档的全部藏族患者脑转移癌病例，共计13例，查阅全部患者临床和影像学资料。查阅同时期病理存档的经病理诊断的脑肿瘤病例共计200例，脑转移癌病例占笔者医院病理送检脑肿瘤的6.5%(13/200)。同时期脑转移性肿瘤病例共计15例，其中2例为黑色素瘤，脑转移癌占脑转移瘤的86.7%(13/15)。调取13例脑转移癌病例的全部病理资料，由两位高级职称医师重新阅片，诊断标准参照2016版中枢神经系统肿瘤WHO分类[2]。本研究经西藏自治区人民医院医学伦理委员会批准(ME-TBHP-21-KJ-033)

方法所有标本均经4%中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm连续切片，常规HE染色，光镜观察。免疫组织化学采用EnVision法，一抗采用AE1/AE3、CD56、CgA、CK7、CK8/18、CK20、GATA3、胶质纤维酸性蛋白、天冬氨酸肽酶A、神经元特异核蛋白、Ki- 67、Olig- 2、P63、P40、Syn、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor- 1，TTF- 1)均购自福州迈新生物技术开发有限公司。均设立阴性和阳性对照，分别选取已知免疫组织化学阳性和阴性的正常组织为对照。相应部位出现棕色颗粒为阳性(判读标准及阳性部位参照相应抗体说明书)，相应部位未出现棕色颗粒为阴性。

结 果

临床资料13例经病理确诊脑转移癌病例，全部为藏族人，男女比例9∶4，年龄26～62岁，平均年龄(48.1±10.5)岁，其中7例(7/13，53.8%)年龄≥50岁。10例临床症状主要为头痛、头晕，部分伴恶心、呕吐等颅内高压表现，部分伴肢体无力、麻木及视物模糊等症状，症状持续时间1～12个月，平均持续时间(2.5±3.6)个月；3例病史不详。4例既往有肿瘤病史，于原发灶确诊后12～24个月[平均(16.0±5.5)个月]发现脑转移灶；9例既往无肿瘤病史，其中7例发现脑占位同时发现其他脏器占位，2例仅发现脑占位，未发现其他脏器占位。10例能查到影像学资料(图1)，其中4例(4/10，40.0%)为单发病灶，2例占位在小脑，2例在大脑半球(分别为顶叶和额叶)；6例(6/10，60.0%)为多发病灶，其中1例同时累及小脑和大脑半球(额叶和颞叶)，5例仅累及大脑半球(分别为颞叶和枕叶、额叶和顶叶、顶叶和枕叶、顶叶和颞叶、额叶和顶叶、颞叶)。11例(11/13，84.6%)查见原发灶，8例原发灶为肺，1例为肾盂，1例为甲状腺，1例为子宫；2例(2/13，15.4%)原发灶不明。均采取颅内占位切除或部分切除手术。

图1 肺腺癌脑转移病例，CT检查显示左侧额叶异常信号

病理特征

巨检：13例病例送检肿物总直径1.5～8.0 cm，平均(3.5±2.2)cm。其中2例送检肿物完整，灰白结节样，最大径分别为2.0、6.0 cm，切面实性、质脆。11例病例送检肿瘤组织破碎，1例见多量出血坏死，1例可见囊性区。

镜检：镜下表现5例(5/13，38.5%)组织形态学为腺癌(图2A)，呈腺泡、乳头或实性生长方式，1例伴有黏液腺癌成分；4例(4/13，30.8%)为小细胞癌(图3A)；1例(1/13，7.7%)为乳头状癌；1例(1/13，7.7%)为绒毛膜癌；1例(1/13，7.7%)为高级别尿路上皮癌；1例(1/13，7.7%)为鳞癌(表1)。

表1 西藏地区13例手术切除病理确诊脑转移癌病例临床病理特征

免疫组织化学结果5例腺癌病例中，4例TTF1(图2B)、天冬氨酸肽酶A和CK7阳性，1例CK8/18阳性，CK20均阴性；4例小细胞癌中，CgA(图3B)、Syn和CD56均阳性，3例TTF- 1阳性，Ki- 67增殖指数60%～95%(图3C)；1例乳头状癌，TTF- 1和甲状腺球蛋白阳性，CK7和CgA阴性；1例鳞癌，P63和P40均阳性；1例尿路上皮癌，AE1/AE3和CK7均阳性，P63、P40和GATA3均阴性。13例胶质纤维酸性蛋白、神经元特异核蛋白和Olig- 2均为阴性。

病理诊断结合病史、形态学改变及免疫组织化学结果，8例原发灶为肺，4例为腺癌，3例为小细胞癌，1例为鳞癌；原发灶为肾盂、甲状腺和子宫各1例，分别为尿路上皮癌、甲状腺乳头状癌和绒毛膜癌；2例原发灶不明，1例为小细胞癌，1例为腺癌。

讨 论

中枢神经系统继发性肿瘤(转移瘤)是常见的中枢神经系统肿瘤，其在临床特征、病理组织学类型及治疗等方面与中枢神经系统原发性肿瘤均不同。来源于不同脏器的转移瘤，其临床特点有所差异，具有多样性。脑转移癌是成人最多见的中枢神经系统转移瘤类型[2- 4]，随着放疗、药物治疗、靶向治疗和免疫治疗为主导的综合治疗的进展，脑转移癌目前需要采取开颅手术的病例越来越少，有病理诊断的脑转移癌病例资料非常宝贵。特别是西藏地区，很多患者更愿意选择保守治疗，开颅手术的患者占比较小，对于这部分患者的病理及临床资料的分析研究非常缺乏，但这部分资料能为当地藏族人群晚期脑转移癌患者进一步诊断和治疗提供宝贵经验。本研究入组笔者医院病理科近7年来全部病理确诊脑转移癌病例，是西藏地区首个关于脑转移癌临床病理特点和免疫组织化学表达情况的研究。

A.脑转移癌为多灶性，累及左侧额叶、右侧额叶、颞叶及左侧小脑半球(HE染色，×200)B.免疫组织化学甲状腺转录因子1阳性(免疫组织化学染色，×100)

A.显微镜下可见肿瘤细胞呈巢片状排列，细胞体积较小，胞质少，核质比高(HE染色，×200)；B.免疫组织化学CgA阳性(免疫组织化学染色，×400)；C.免疫组织化学Ki- 67增殖指数为90%(免疫组织化学染色，×200)

临床表现上，本研究全部患者均为成年人，最小的26岁，最大的62岁，半数以上超过50岁，以中老年人为主，和文献报道一致。性别方面，文献显示不同原发肿瘤性别上有差异[2]，例如乳腺癌脑转移多见于女性患者，这和原发肿瘤性别差异有关；然而从总体上和对于大多数转移瘤而言，性别的因素差异不明显。本研究显示藏族人群中脑转移癌男性患者明显多于女性，男性患者是女性患者的2倍多，这主要和本研究脑转移癌病例中肺癌患者较多有关，我国肺癌发病率男性高于女性，这与肺癌流行病学特征相吻合，与部分文献报道相一致。脑转移癌引起的临床症状多样，与病变大小、部位、占位效应以及患者的敏感性相关。颅内转移瘤的神经症状和体征通常是由颅内压增高和肿瘤对邻近脑组织的局部影响造成的，症状是进展的，有头痛、精神障碍、共济失调、视力受损、恶心等[2]。本研究大多数患者出现头痛、呕吐等颅内压增高的表现，其次为感觉运动功能的障碍，也有一部分患者以癫痫、失语、意识下降等症状就诊，这与文献的报道相似。本研究多数病例(9例，69.2%)无既往肿瘤病史，其中7例(53.8%)在就诊同时发现其他脏器占位，仅有4例(30.8%)有肿瘤病史，需要引起临床的重视。

影像学表现上，本研究10例有影像学资料留存，8例(80.0%，8/10)为实性占位，2例(20.0%，2/10)为囊实性占位。40.0%(4/10)病例为单发病灶，2例占位在小脑，2例在大脑半球；60.0%(6/10)为多发病灶，其中1例同时累及小脑和大脑半球，5例仅累及大脑半球。本研究大脑半球占位的病例占到80.0%，在多发大脑半球病灶患者中，顶叶最多见，其次为额叶，再次为颞叶。多灶性脑转移癌因为病灶具有散在多个的特征性而相对容易明确诊断，而单发性脑转移癌由于病灶孤立和多样性，原发灶隐匿缺乏特征，核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)征象与脑实质肿瘤、脑膜瘤、脑出血、脑脓肿等表现不典型时非常相似，容易误诊和漏诊[6- 7]。本研究4例有影像学资料的单发病灶的病例中，1例结合病史和影像学资料临床考虑为转移瘤，3例无肿瘤病史，临床均首先考虑颅脑原发性肿瘤，2例考虑为恶性，1例囊实性病例临床考虑为良性。由此可见，对于缺乏病史的颅脑单发性病灶确诊需要病理形态学支持，术前很难明确诊断。目前增强MRI对诊断脑转移癌最有价值，较CT有更好的软组织对比度以及可多平面多方位显示的优点，可更好地分辨颅内的解剖结构，特别是微小病灶和后颅窝病变，MRI更易于早期发现[8]。本研究多数病例均经MRI确定病灶。

病理形态学方面，不同的肿瘤转移到中枢神经系统是有差别的，其中肺癌、乳腺癌、肾癌是文献报道脑转移癌中排在前3位原发癌类型[1- 4]。本研究显示肺癌脑转移病例占比超过60%，其中主要是肺腺癌和小细胞癌，鳞癌相对较少，和部分文献[2，9]一致，较王翔等[3]总结的四川省2008至2013年脑转移瘤占比和类型有所差异。在王翔等[3]的研究中，肺癌排在第1位，占全部脑转移瘤的3/4，本研究肺癌占比低于四川省的数据；类型上，王翔等[3]报道肺腺癌最多，其次为鳞癌，小细胞癌排在第3位，本研究显示肺腺癌也是最多的类型，其次为小细胞癌，鳞癌较少。本研究无乳腺癌脑转移病例，和文献报道不同。文献报道将近10%的脑转移瘤病例在就诊时找不到原发灶[2]，本研究2例(15.4%)患者在确诊脑转移癌时未发现原发灶，较文献报道略高。值得一提的是，本研究2例累及小脑的单发病灶病例均为小细胞癌，与部分文献报道肺的小细胞癌更容易累及小脑一致[3]。

综上，西藏地区脑转移癌多见于中老年人，多数病例无既往肿瘤史，以脑转移病灶为首发部位，最多见的原发部位为肺，个别病例原发灶不明。脑转移癌以多灶性和实性占位常见，其中大脑半球受累最多见。对于年龄较大的多发性脑占位患者需警惕转移癌的可能。对于缺乏病史的单发性脑占位患者很难临床诊断，必须经病理确诊。