糖化血红蛋白变异指数与2 型糖尿病下肢动脉病变的相关性研究

章梓格，孙文利

（湖南师范大学附属岳阳医院，岳阳 414000）

糖尿病下肢动脉病变（lower extremity arterial diseases LEAD）是涉及大中小动脉狭窄或闭塞的糖尿病慢性并发症，是导致糖尿病足的主要原因。近年China DIA-LEAD研究显示50 岁以上的2 型糖尿病患者中合并LEAD 的患病率为21.1%，但这其中漏诊断率达到了55.7%，且年龄每增加10 岁，LAED 风险增加1.64 倍［1］。相关研究表明LEAD 可增加心血管事件的发生，在下肢LEAD 确诊1 年后心血管事件的发生率高达21.1%［2］，同时也导致糖尿病足的高复发率，截肢风险增加1 倍［3］。而LEAD 后期的治疗主要是介入治疗及截肢，严重加重患者及社会的医疗及精神负担。因此早期预测LEAD 的发病风险在临床上具有重要意义。HbA1c 可以反映过去8～12 周的平均血糖浓度，但不能精准反映患者的低血糖风险和血糖波动的特征［4］。目前很多的学者关注到了糖尿病不同个体和时期的血糖浓度与糖化血红蛋白之间存在差异，因此提出糖化血红蛋白变异指数（HGI），来量化这一差异。如今越来越多的研究证据已表明，HGI 与糖尿病并发症密切相关［5-6］，似乎能更全面，更精准的反映机体内实际的血红蛋白的糖基化的程度，因此将来有望成为糖尿病治疗与管理中更具优势的临床评估指标。本研究希望通过对HGI 与LEAD 的相关性研究，为糖尿病及并发症的监测提供新的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性研究。收集2020 年1月～2021 年6 月期间在岳阳市人民医院住院且已行踝肱指数测定的2 型糖尿病患者，纳入标准均符合国际专业组织对2 型糖尿病的诊断标准。排除标准：（1）其他可能出现下肢动脉硬化的疾病或药物效应相互作用影响。（2）1 型糖尿病。（3）急性或慢性感染性炎症。（4）血液系统疾病。（5）合并糖尿病急性并发症。（6）心脑血管疾病急性期。（7）妊娠及哺乳期妇女。本研究已通过本院伦理委员会批准。

1.2 一般资料的收集 收集入选患者的性别、年龄、BMI、SBP、DBP。所有患者均空腹8～10 小时后抽取静脉血，采用生化分析仪测定FPG、2h-PG、TG、TC、HDL-c、LDL-c、HbA1c。

1.3 LEAD 的诊断 采用欧姆龙动脉硬化检测装置，由专人操作，操作方法，（1）保持室温22℃，测量前休息5 分钟，病人取仰卧位，穿薄衣，（2）让病人戴好上臂箍带，脚踝箍带，心音图传感器，稳定后开始测量，（3）测量时间大约5 分钟，连续测量2 次，当踝肱指数（ABI）≤0.9，即可诊断LAED［1］。

1.4 HGI［7］的计算及分组 以空腹血糖（FPG）为自变量，实际测量的糖化血红蛋白（HbA1c）为因变量，进行线性回归分析，得到回归方程。而HGI=实际HbA1c-预测HbA1c。入选的患者根据所得HGI 水平使用三分位数法分为三组：低HGI 组、中HGI 组、高HGI 组。

1.5 统计学分析 应用SPSS 20.0 软件进行统计学分析，满足正态分布的计量资料以mean±SD 描述，两组间比较采用独立样本t 检验，三组间比较采用单因素方差分析。不满足正态分布的计量资料使用中位数（P25，P75）描述，比较采用秩和检验。计数资料用例（%）表示，组间比较采用卡方检验。采用logistic 回归分析法分析LEAD 的危险因素。以 P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 FPG 与HbA1c 的相关性分析 运用Pearson相关性分析，HbA1c 与FPG 存在线性关系（r=0.578，P<0.01）。对入组的640 患者作FPG 与HbA1c 的线性回归分析，得到回归方程：预测HbA1c=5.706+0.366×FPG（R2=0.335，图1）。HGI=实测HbA1c-预测HbA1c。

图1 640例患者HbA1c与FPG的线性回归曲线图注：FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白。

2.2 一般资料 本研究共纳入6 4 0 例患者，其中男性404 例（63.13%），女性236 例（36.87%）。6 4 0 例患者中，无下肢动脉病变者5 4 2 例，有下肢动脉病变者9 8 例。按H G I 三分位水平分为低HGI 组（213 例，-5.35%～-1.06%），中HGI 组（213 例，-1.05%～0.55%），高HGI 组（214 例，0.56%～7.39%）。每组LAED 患者数见表1，卡方检验显示，三组之间差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 不同HGI 组患者一般资料与实验室检查结果比较 与低HGI 组比较，高HGI 组糖尿病患者2h-PG、HbA1c、TC、LDL-c、LEAD 患病率更高。与低HGI 组和中HGI 组比较，高HGI 组糖尿病患者HbA1c、LDL-c 更高（均P<0.05）。两组间其他指标差异无统计学意义。结果见表1。

表1 不同HGI组患者一般资料与实验室检查的比较结果

2.4 非LAED 患者和LAED 患者一般资料与实验室检查结果比较 与非LEAD 组比较，LEAD 组患者多为女性，年龄更大，HGI、收缩压更高，BMI、2h-PG 更低，差异有统计学意义（均P<0.05）。而两组在舒张压、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-c、LDL-c 指标上比较差异无统计学意义。结果见表2。

表2 非LAED患者和LAED患者一般资料与实验室检查的比较结果

2.5 2 型糖尿病下肢动脉病变的危险因素分析 以是否患LEAD 为因变量，对相关因素进行logistic 回归分析，结果显示：年龄、收缩压、HGI 均为下肢动脉病变的危险因素，2h-PG、BMI 与下肢动脉病变呈负相关。在调整年龄、BMI、SBP、FPG、2h-PG、TC、LDL-c 等混杂因素后，HGI 仍为LEAD 的独立危险因素（OR：1.20，95%CI 1.07～1.36，P<0.01）。结果见表3。

表3 LEAD影响因素的Logistic回归分析结果

2.6 HGI 与糖尿病下肢动脉病变logistics 回归分析以是否有LEAD 作为因变量，HGI 分组作为自变量，进行单因素和多因素二元logistic 回归分析，结果显示：高HGI 发生LEAD 的风险是低HGI 的2.18 倍（95%CI 1.26～3.80，P<0.05）。调整性别、年龄、BMI、SBP、FPG、TC、LDL-c 等混杂因素后，高HGI 发生LEAD 的风险是低HGI 的2.21 倍（95%CI 1.20～4.08，P<0.05）。结果见表4。

表4 HGI与糖尿病下肢动脉病变logistics回归分析

2.7 HGI 对2 型糖尿病下肢动脉病变的预测值 ROC曲线面积为0.60（95%CI 0.54～0.66，P<0.01），根据ROC 曲线，得出约登指数，确定最佳界值，当HGI 值为0.216%，约登指数最大，此时敏感度是50.6%，特异度是65.5%。结果见图2。

图2 糖化血红蛋白变异指数对糖尿病下肢动脉病变发生预测价值的受试者工作特征曲线

3 讨论

众所周知，糖尿病及并发症的管理依赖于血糖的良好控制，许多的参数被引入血糖监测中来，如短期监测指标：FPG、2h-PG、1，5-脱水葡萄糖醇（1，5-AG），糖化低密度脂蛋白（糖化LDL））；中期监测指标：果糖胺（FA），糖化白蛋白（GA）；长期监测指标：糖化血红蛋白（HbA1c）等，但在实际应用中也发现这些参数在指导糖尿病的诊疗中有一定的局限性。我们知道血糖水平是个体葡萄糖摄入、活动、应激和体内激素昼夜变化等的综合结果。血糖波动过大也可加剧糖尿病的微血管病变，尤其是周围神经病变（DPN）［8］，因此，反映血糖的变异度以及不同个体血糖与HbA1c 的差异的参数等可能也是非常重要的临床参数。由HGI 所评估出HbA1c的变异性，是个体对糖化的不同敏感性的体现［6］。它不仅能和糖化血红蛋白一样反映糖尿病血红蛋白糖基化的程度，同时它还能更好的校正不同糖尿病个体在不同时期一些其他因素（诸如年龄，病程，糖化血红蛋白含量，肝肾功能等）对糖尿病血糖浓度及晚期糖基化终产物的影响。升高的HGI 则提示血红蛋白糖化程度高于预期［10-11］。相关研究表明HGI 是糖尿病肾病发生的独立危险因子［11］。同样也有研究显示，HGI 是T2DM患者发生DPN 的独立危险因素，高HGI 组的DPN 发病风险为低HGI 组的1.715 倍［8-9］。另有一项荟萃分析表明：HGI 的增高与心血管并发症风险和总死亡率增加有关［12］。但有研究也提出HGI 与2 型糖尿病视网膜病变有显著关联性，而未发现与糖尿病肾病、糖尿病神经病变及糖尿病足之间存在关联性［13］。

本研究显示：随着HGI 的增加，LAED 的比例增加。HGI 是糖尿病下肢血管病变的独立危险因素，且与低HGI 组比较，高HGI 组患LAED 的风险为2.18 倍。调整性别、年龄、BMI、SBP、FPG、TC、LDL-c 等混杂因素后，高HGI 发生LEAD 的风险是低HGI 的2.21 倍。同时，本研究增加了ROC 分析，结果表明，当HGI 取0.216%时，约登指数最大，此时敏感度是50.6%，特异度是65.5%。因此，HGI 作为一种相对易于获得的指标，有望用于糖尿病患者下肢动脉血管病变的风险评估和预测。临床上遇到HGI 高的2 型糖尿病患者，尤其在0.216%以上时，应尽早行下肢动脉病变的相关检查，以便早期发现LEAD。

本研究为回顾性分析，影响因素上存在一定的偏倚，且样本量少，不能代表所有2 型糖尿病患者，我们的研究也尚不能明确高HGI 导致LAED 风险增加的具体机制，可能涉及AGEs、氧化应激、炎性反应等。其次，采用ABI 指数评估LEAD，可能无法更准确的反映LEAD 患病情况，今后需要更大样本量研究和前瞻性研究来进一步证实它们之间的关系。糖尿病的血管并发症存在许多的危险因素，今后以类似的研究方式对各个危险因素，尤其是一些更容易应用于临床环境的指标进行研究，将有助于我们更好地控制糖尿病及其并发症。