GLP-1 受体激动剂周制剂度拉糖肽对早期糖尿病肾病的影响

周 灿，李 青

（湖南师范大学附属湘东医院，醴陵 412200）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常见的严重微血管并发症之一，近年来患病率逐年攀升，已经超过慢性肾炎成为尿毒症的首位病因［1］。糖尿病肾病发病机制复杂，治疗困难。传统的药物治疗效果有限，因此，探索早期糖尿病肾病的其他治疗手段很重要。度拉糖肽是一种新型降糖药物，是GLP-1 受体激动剂的周制剂。本研究旨在探讨GLP-1 受体激动剂周制剂的代表药物度拉糖肽对早期糖尿病肾病的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月～2020 年5 月我院收治的早期2 型糖尿病肾病患者60 例，分为两组各30例，对照组男性14 例，女性16 例。平均年龄（58.9±9.5）岁；病程5～17 年。实验组男性17 例，女性13 例。平均年龄（57.6±4.5）岁；病程6～18 年。两组患者入院一般资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①符合1999 年WHO（Word Health Organization，WHO）的2 型糖尿病诊断和分型标准；②符合2014 版糖尿病肾病专家共识诊断标准［2］；③24 小时尿微量白蛋白<300mg/24h，肾小球滤过率≥60mL/min/1.73m2。排除标准：①1 型、妊娠期及其他特殊类型的DM 患者；②存在急慢性感染者；③其他原因导致的大量白蛋白尿（如系统性红斑狼疮、慢性肾炎、肝炎相关性、骨髓瘤性肾病等）；④甲状腺髓样癌个人既往病史或家族病史的患者或者2 型多发性内分泌腺瘤综合征患者；⑤近1 月内发生糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、低血糖昏迷等急性并发症；存在急性胰腺炎患者。

1.3 治疗方法 入组后均给予糖尿病教育。对照组予以胰岛素、二甲双胍等降糖、并予以调脂、降压等治疗，观察组在对照组治疗基础上加用度拉糖肽，剂量为1.5mg，每周一次，治疗12 周。两组目标血糖一致，均为空腹血糖6～7mmol/L，餐后两小时血糖8～10 mmol/L，糖化血红蛋白<7%。两组均根据患者血糖情况调节降糖药物至血糖达标。

1.4 观察指标 体重指数（BMI）、血脂指标［总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）］、血糖指标［空腹血糖（FBG）、餐后2 小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）］、肾功能指标［24 小时尿微量蛋白定量（24h-mAlb）、尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）、血肌酐（Cr）、肾小球滤过率（eGFR）］。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计学软件，所有计量资料均为正态分布，以均数±标准差表示，采用t 检验，P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后体重指数（BMI）和血脂指标比较 表1 结果显示，两组患者治疗前体重指数（BMI）和血脂指标比较无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后BMI、CHOL、TG、LDL-C 明显低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗后BMI 明显低于对照组治疗后（P<0.05）。

表1 两组患者治疗前后体重指数（BMI）和血脂指标比较

2.2 两组患者治疗前后血糖指标比较 由表2 可见，两组患者治疗前FBG、2hPG、HbA1c 无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后FBG、2hPG、HbA1c 明显低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗后FBG、2hPG、HbA1c明显低于对照组治疗后（P<0.05）。

表2 两组患者治疗前后血糖指标比较

2.3 两组患者治疗前后肾功能指标比较 两组患者治疗前24h-mAlb、UACR、Cr、eGFR 无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后24h-mAlb、UACR、Cr 明显低于治疗前（P<0.05），eGFR 明显高于治疗前（P<0.05）；观察组治疗后FBG、2hPG、HbA1c 明显低于对照组治疗后（P<0.05），eGFR 明显高于对照组治疗后（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较

3 讨论

随着人们的物质生活水平的提高，生活方式的改变，糖尿病的患病率急剧上升，目前我国糖尿病病人数量已居世界首位，预计2045 我国糖尿病患者达到1.47亿。糖尿病已经成为肿瘤和心脑血管疾病之外对人们健康产生严重威胁的一大慢性非传染疾病［3-4］。糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管主要并发症之一，也是最严重的并发症之一，早期表现为肾小球肥大、基底膜增厚、系膜扩张，逐渐发展为肾小球、肾小管间质纤维化，最终导致肾衰竭［5］。数据显示，约10%的2 型糖尿病患者死于肾功能衰竭，仅次于糖尿病大血管并发症。故对早期糖尿病肾病治疗，延缓疾病进展，至关重要。传统的药物治疗效果有限，因此，探索早期糖尿病肾病的其他治疗手段很重要。胰高糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）是由位于回肠末端和结肠肠黏膜的L 细胞分泌的一种含有 30 个残基的肽类激素［6］，并通过与其受体（GLP-1R）结合来发挥作用，这种受体不仅大量存在于胰岛细胞中，还在肾脏细胞、神经细胞、胃肠道细胞、心脏、血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达［7］。由于GLP-1 在体内代谢周期短，易被降解，GLP-1 类似物从而被研究发明。GLP-1 受体激动剂（GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA）是一类新型降糖药物，是一种肠促胰素类药物。

本研究发现，治疗后观察组及对照组患者体重指数及血糖指标均降低，表明二者均有降低血糖、减轻体重的作用，但两组间比较观察组降糖减重效果更显著。有研究表明度拉糖肽可显著降低患者餐前和餐后血糖、7 点自我监测血糖曲线的平均值及所有餐后血糖的平均值［8］。这可能与GLP-1 受体激动剂作用于胰岛细胞，神经细胞、胃肠道细胞的GLP-1 受体，起到改善胰岛素抵抗，抑制食欲，延缓胃排空、白色脂肪棕色化［9］等作用相关。同时观察组较对照组24 小时尿微量蛋白定量、UACR、Cr 较对照组显著降低，eGFR 较对照组升高明显。这与Odawara［8］等研究结果也是一致的。说明度拉糖肽在一定程度上可降低微量白蛋白及肌酐，改善肾功能。有研究发现GLP-1RA 可通过抗炎、改善肾血流动力学、减少尿蛋白、减缓eGFR 下降等机制发挥肾脏保护作用［10-11］。此外，本研究也表明，两组治疗后较治疗前CHOL、TG、L DL -C 均下降，差异有统计学意义，但治疗后两组间比较无差异，这说明度拉糖肽无直接改善患者脂代谢紊乱的作用。但度拉糖肽可降低患者体重指数，改善胰岛素抵抗，从而间接改善脂代谢紊乱。

综上所述，GLP-1 受体激动剂周制剂度拉糖肽它可作用于糖尿病的多个发病环节：降糖减重；修复胰岛β细胞功能，促进葡萄糖依赖性胰岛素释放，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素抵抗。同时能有效降低尿微量白蛋白，减少尿蛋白，从而改善肾功能。为早期糖尿病肾病患者提供了新的治疗方案。而且度拉糖肽只需一周一针，减轻了病人注射的痛苦，更好的提高了病人的依从性，而且价格因为集采原因已降至每周100 多元，经济实惠，值得推荐用于糖尿病肾病患者。