抗高血压药物维拉帕米的合成

李旻玥, 宋荣聪, 任 杰, 胡 昆

(常州大学 药学院,江苏 常州 213164)

高血压(Hypertension,HTN)是世界范围内最普遍的慢性病,其特征为全身动脉血压升高,可伴有心、脑、肾等器官造成损伤的临床综合征,也是心血管疾病[1](CVD)的关键危险因素之一。高血压发病的主要因素或假说有以下几种：年龄[2]、遗传[3]、环境因素[4]、交感神经系统学说[5]、血管反应性学说[6]、肾微血管疾病假说[7]、尿酸因子学说[8]等。

维拉帕米(Verapamil)是由德国Knoll制药公司原研,1963年以商品名Isoptin[9]在德国上市。维拉帕米可以抗心律失常和抗心绞痛,广泛用于原发性高血压[10]的治疗。与高血压的其他药物相比,维拉帕米具有显著优点[11-12]：(1)降压作用强,且能持久有效地控制血压水平[13];(2)副作用小,安全方便[14];(3)显著较少脑卒中事件。因此维拉帕米成为治疗高血压最有价值的药物。

本文对国内外维拉帕米合成方法做了总结,主要有以下3种:(1)BASH公司[15]报道了一条维拉帕米的合成路线,该路线以愈创木酚为起始原料,经O-甲基化、氯甲基化、氰化、C-烷基化得到关键中间体α-异丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈,再与N-(γ-氯丙基)-3,4-二甲氧基苯乙胺直接缩合得到去甲基化维拉帕米,最后进行N-甲基化反应得到目标产物维拉帕米,总收率为11.3%。该路线的起始原料较为便宜,但在3,4-二甲氧基苯乙腈的合成过程中需用到剧毒试剂氰化钠。此外,在合成中间体3,4-二甲氧基苯乙胺时,需用到高压条件,对设备要求较高。(2)德国Knoll公司[16]提出了一条同样是以愈创木酚为起始原料的合成路线。该路线在合成α-异丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈时与直接合成法类似,都是经过O-甲基化、氯甲基化、氰化、C-烷基化四步得到,再经过C-烷基化、脱保护得到关键中间体α-(γ-丙基醛)-α-异丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈,最后与3,4-二甲氧基苯乙胺经醛胺缩合、N-甲基化、成盐反应得到终产物盐酸维拉帕米,总收率为11.6%。此路线在合成3,4-二甲氧基苯乙腈时,同样不可避免地用到了剧毒试剂氰化钠。此外,在两次C-烷基化的过程中需用到大量的NaNH2使得后处理繁琐,且对环境和安全都存在着隐患,而且3-氯丙醛二乙缩醛生产繁琐,难以实现大规模化。(3)Lothar等[17]提出了一条以α-异丙基-3,4-二甲氧基氯化苄为起始原料的合成路线。该路线经氰化、Michael加成、腈胺缩合得到终产品维拉帕米,总收率为42.8%。该路线起始原料较为昂贵且不易得到,在氰化过程中还是要用到剧毒试剂氰化钠,此外合成终产品时需用到高压条件,对设备要求较高,增加了生产成本。

本文设计了一条新的维拉帕米的合成路线。以3,4-二甲氧基苯乙酸(8)为原料,经过酰化反应生成3,4-二甲氧基苯乙酰胺(7);7经脱水反应得到3,4-二甲氧基苯乙腈(6);6与2-溴丙烷经烷基化反应生成中间体α-异丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5);再以3,4-二甲氧基苯乙酸(8)为原料,经酰化反应生成N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙酰胺(4);4经还原反应生成N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(3);3与1-溴-3氯丙烷经烷基化反应生成中间体N-(γ-氯丙基)-N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(2),最后中间体2和α-异丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5)经缩合反应生成最终目标产物维拉帕米(1, Scheme 1),总收率为38.6%,其结构经1H NMR和13C NMR确证。该合成路线主要有以下创新点：(1)起始原料及使用的试剂廉价较为易得;(2)操作简便,反应条件温和,避免使用剧毒试剂,且后处理简便,不用柱层析;(3)各步反应收率较高,重复性好。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance III 400/500 MHz型核磁共振仪(TMS为内标,DMSO或CDCl3为溶剂)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)7的合成

向250 mL圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯乙酸(8)10.00 g(50.97 mmol),然后加入50 mL氯化亚砜将其溶解,回流反应1 h。减压蒸干氯化亚砜得黄色油状液体,然后用乙腈20 mL将其溶解,逐滴加入50 mL冰浴下的氨水中,30 min后反应结束。减压蒸干乙腈,有白色固体析出,抽滤,滤饼用水(3×50 mL)洗涤,真空干燥得到白色固体79.29 g,收率93.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 6.98～6.69(m, 3H), 6.04(s, 1H), 5.53(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.52(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 174.16, 149.25, 148.35, 127.33, 121.57, 112.35, 111.50, 55.94, 55.91, 42.94。

(2)6的合成

向250 mL圆底烧瓶中加入79.00 g(46.11 mmol),用甲苯50 mL将其溶解,然后加入五氧化二磷13.11 g(92.22 mmol),回流反应1 h。加入水50 mL,用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),合并有机相,饱和食盐水(3×150 mL)洗涤滤液,收集有机相,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压蒸干溶剂得黄色油状物67.29 g,收率89.2%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.15～6.57(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.71(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 149.39, 148.80, 122.14, 120.24, 118.19, 111.45, 110.92, 55.99, 55.98, 23.24。

(3)5的合成

将67.00 g(39.50 mmol)加入到100 mL圆底烧瓶中,用DMSO 5 mL溶解,然后依次加入TEBA 0.52 g(1.98 mmol), 50%氢氧化钠溶液20 mL, 2-溴丙烷7.33 g(59.25 mmol)50 ℃反应2 h。加入水50 mL,用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并有机相,用饱和食盐水(3×150 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤饼减压蒸干溶剂,残余物用50%乙醇水溶液重结晶得白色固体57.64 g,收率88.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.06～6.60(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.61(d,J=6.5 Hz, 1H), 2.11(dt,J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.06(d,J=6.7 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 149.13, 148.71, 127.36, 120.26, 120.10, 111.16, 110.75, 56.00, 55.96, 44.77, 33.87, 20.78, 18.97。

(4)4的合成

将3,4-二甲氧基苯乙酸(8)10.00 g(50.97 mmol)置于250 mL圆底烧瓶中,加入甲醇50 mL溶解,然后加入浓H2SO4(1 mL)回流反应4 h。减压蒸干甲醇得黄色油状物,后用甲胺的醇溶液(50 mL)将其溶解,室温反应5 h。减压蒸干溶剂,加入饱和NaHCO3水溶液(50 mL),用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并有机相,用饱和食盐水(3×150 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤饼减压蒸干溶剂得黄色固体49.52 g,收率89.3%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 6.99～6.64(m, 3H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.72(d,J=4.9 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 172.00, 149.18, 148.23, 127.42, 121.61, 112.49, 111.48, 55.90, 55.86, 43.19, 26.45。

(5)3的合成

将NaBH46.56 g(172.06 mmol)置于250 mL圆底烧瓶中,加入干燥四氢呋喃50 mL溶解,冰浴下缓慢滴加BF3·Et2O 24.42 g(172.06 mmol)搅拌30 min,然后加入69.00 g(43.01 mmol)的干燥四氢呋喃溶液30 mL,室温反应6 h。加入适量甲醇淬灭反应,减压旋干反应液,加入2 M盐酸调pH至2～3,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并水相,加入20%NaOH溶液调pH至12～13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(150 mL×3)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸干溶剂得黄色油状液体 7.53 g,收率89.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 6.77(dd,J=23.2 Hz, 7.8 Hz, 3H), 3.87(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.91～2.66(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.02(s, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 148.88, 147.40, 132.49, 120.56, 111.92, 111.27, 55.91, 55.82, 53.23, 36.27, 35.68。

(6)2的合成

将36.00 g(30.73 mmol)置于250 mL圆底烧瓶中,用DMF 30 mL溶解,然后依次加入碳酸钠13.0 g(122.91 mmol)、 1-溴-3-氯丙烷7.32 g(46.10 mmol),室温反应8 h。加入水30 mL,加入2 M盐酸调pH至2～3,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并水相,加入20% NaOH溶液调pH至12～13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(3×150 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸干溶剂得黄色油状液体26.91 g,收率82.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.00～6.60(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.59(t,J=6.5 Hz, 2H), 2.80～2.69(m, 2H), 2.67-2.52(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.95(p,J=6.7 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 148.79, 147.29, 133.06, 120.50, 111.99, 111.21, 59.83, 55.93, 55.85, 54.37, 43.26, 42.27, 33.49, 30.36。

(7)1的合成

将55.00 g(22.80 mmol)置于100 mL圆底烧瓶中,用20 mL甲苯溶解,然后依次加入TEBA 0.32 g(1.14 mmol)、 KOH粉末10.20 g(182.40 mmol),最后在45 min内滴加25.63 g(20.52 mmol)的甲苯溶液10 mL,氮气保护下90 ℃反应4 h。加入水30 mL,加入2 M盐酸调pH至2～3,用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并水相,加入20% NaOH溶液调pH至12～13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(3×150 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸干溶剂得黄色油状液体15.40 g,收率52.4%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ： 7.01～6.62(m, 6H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.75～2.61(m, 2H), 2.51(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.37(ddq,J=18.2 Hz, 12.3 Hz, 6.5 Hz, 5.9 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.16 -2.04(m, 2H), 1.84(td,J=13.5 Hz, 13.0 Hz, 4.4 Hz, 2H), 1.57(tt,J=12.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.20(d,J=6.7 Hz, 3H), 0.80(d,J=6.7 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 148.96, 148.78, 148.22, 147.26, 133.05, 130.69, 120.49, 118.66, 111.97, 111.17, 111.04, 109.51, 59.54, 56.96, 55.98, 55.92, 55.89, 55.84, 53.39, 42.02, 37.95, 35.64, 33.27, 23.43, 19.00, 18.63。

2 结果与讨论

2.1 6的反应条件优化

该反应为酰胺脱水成氰基的反应,相关文献[18-19]发现,不同的脱水试剂和反应溶剂对实验的收率有一定的影响。为了能找到合适的反应条件,考察了不同脱水试剂和反应溶剂对反应收率的影响。

(1) 脱水剂

以化合物75.1 mmol为原料,分析了不同脱水试剂对6收率的影响,所有收率均为3次平行实验的平均值,结果见表1。由表1可知,当选择五氧化二磷为脱水试剂时,产物6的收率最高(89.2%)。

表1 不同脱水试剂下6的收率

(2) 反应溶剂

以化合物75.1 mmol为原料,2.0 eq.的五氧化二磷为脱水试剂,反应溶剂的用量为15 mL,实验不同反应溶剂对产物6收率的影响,所有收率均为3次平行实验的平均值,实验结果可见表2。由表2可知,当使用甲苯为溶剂时,产物6的收率最高。

表2 不同溶剂下6的收率

2.2 合成5的反应条件优化

该反应为C-烷基化反应,主要指有机化合物中碳原子上引入烷基的反应,常用的烷基化试剂有卤代烃、醇、烯烃等。影响该反应收率的主要因素有烷基化试剂、有机物自身结构、催化剂、反应溶剂、反应时间等。主要考察不同催化剂和反应时间对反应收率的影响。

(1) 催化剂

以化合物65.6 mmol为原料,1.5 eq. 2-溴丙烷为烃化剂,氢氧化钠水溶液(1/1)为碱,二甲亚砜3 mL为溶剂,反应温度为50 ℃,反应时间为2 h,实验了催化剂对5收率的影响,所有收率均为3次平行实验的平均值,实验结果见表3。由表3可知,TEBA为催化剂时,5的收率最高。

表3 不同催化剂下5的收率

(2) 反应时间

以化合物65.6 mmol为原料,1.5 eq. 2-溴丙烷为烃化剂,0.05 eq. TEBA为催化剂,氢氧化钠溶液(1/1)为碱,氯化亚砜3 mL为溶剂,反应温度为50 ℃,实验不同反应时间对反应收率的影响,所有收率均为三次平行实验的平均值,实验结果可见表4。由表4可知,当反应时间为2 h时,收率趋于最大值,当再延长反应时间后,收率承下降趋势,分析原因可能是产物5自己水解导致,因此该反应的最优时间为2 h。

表4 不同反应时间下5的收率

2.3 合成3的反应条件优化

该反应为酰胺的还原反应,在一些条件下,常伴有碳—氮键的断裂生成醛,故还原剂和原料配比对收率起到关键的作用,为了寻找最佳的反应收率,实验了不同还原剂和原料配比[r=n(硼氢化钠-三氟化硼乙醚/n(4)]对反应收率的影响。

(1) 还原剂[20-21]

以化合物44.8 mmol为原料,考察不同还原剂对3收率的影响,所有收率均为三次平行实验的平均值,实验结果见表5。从表5可以看出,当选择硼氢化钠/三氟化硼乙醚为还原剂时,反应的效果最好,因此该反应最好的还原剂为硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系。

表5 不同还原剂下3的收率

(2) 原料配比

以化合物44.8 mmol为原料,硼氢化钠/三氟化硼乙醚为还原剂,实验了不同原料配比对3反应收率的影响,所有收率均为三次平行实验的平均值,实验结果见表6。从表6可以看出,当原料配比为4时,产品的收率趋于稳定,再增加原料配比对收率影响不大,故选择原料配比4为最佳的反应条件。

表6 不同原料配比对3收率的影响

以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料制得关键中间体α-异丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5);再以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,经酰化、还原、N-烷烃化反应得到N-(γ-氯丙基)-N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(2);2与5经过缩合反应合成了最终产物维拉帕米,并对部分中间体的合成条件进行了优化,总收率为25.4%。与已有合成路线相比,该合成路线起始原料相对廉价易得、操作简便、反应条件温和、后处理简单,各步反应收率较高,经多次平行反应证明重复性好,具有较好的应用前景。