单核细胞与HDL-C比值在诊断老年2型糖尿病患者合并冠心病与评估患者冠状动脉病变程度中的应用▲

廖 钰 夏 宁 傅 荧 李建英 谭文芳

(1 广西壮族自治区人民医院全科医学科，南宁市 530021，电子邮箱：liaoyuky@163.com；2 广西医科大学第二附属医院内分泌科，南宁市 530007)

糖尿病的患病率逐年升高，其中95%以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。冠心病是T2DM常见的并发症[1]，也是其患者的主要死因之一[2]。临床上，糖尿病患者合并冠心病时的临床表现以无症状性心肌缺血多见，但多数患者出现严重冠状动脉病变才就诊，甚至可能因忽视病情而死亡[3]。目前，冠状动脉造影检查是诊断冠心病的金标准，但因其为有创性操作而不作为诊断首选，而心电图、心肌坏死标志物等常规检查在冠心病早期缺乏特异性，对冠心病早期的诊断效能不佳。因此，寻找预测T2DM患者合并冠心病的临床标志物并尽早对高危患者进行干预，对于改善T2DM患者的预后意义重大。

既往普遍认为糖尿病、冠状动脉粥样硬化的发病均与慢性炎症状态密切相关[4]。单核细胞与HDL-C比值(monocyte-to-HDL-C ratio，MHR)作为一项新型炎症指标，目前已被认为是动脉粥样硬化等心血管事件发生和发展的预测因子[5]。然而，目前国内外关于MHR与T2DM患者合并冠心病的相关性的研究仍较少，且缺乏MHR与T2DM合并冠心病患者的冠状动脉病变严重程度的相关性研究。本文探讨MHR在诊断老年T2DM患者合并冠心病与评估患者冠状动脉病变严重程度中的价值。

1 资料和方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月至2019年10月在我院行冠状动脉造影检查的200例住院患者的临床资料，男性117例，女性83例，年龄60～86(68.3±6.2)岁，其中单纯T2DM患者(单纯T2DM组)、T2DM合并冠心病(T2DM+冠心病组)患者各100例。纳入标准：(1)T2DM的诊断符合世界卫生组织制订的标准[6]；(2)冠心病患者经冠状动脉造影检查证实左主干、左前降支、左回旋支及右冠状动脉中至少1支血管内径狭窄≥50%。排除标准：妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病者；合并糖尿病引起的各种急性并发症、视网膜病变、肾脏病变者；肝功能损伤、脑卒中、短暂性脑缺血发作、周围血管血栓栓塞性疾病、血液系统疾病、风湿免疫性疾病及接受糖皮质激素治疗者；肺动脉栓塞、主动脉夹层、肥厚性梗阻型心肌病、心肌炎、心肌病、心包炎者；严重创伤或肿瘤、活动性或感染性疾病者；近3个月接受过心脏外科手术治疗者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集：收集所有研究对象的临床资料，包括年龄、性别、身高、体重，计算体质指数，记录患者的吸烟史、高血压史及入院时的糖尿病病程等。其中体质指数=体重(kg)/身高2(m2)；吸烟量>1支/d且吸烟时间≥1年者定义为吸烟。

1.2.2 实验室指标检测：所有入选患者入院后禁食12 h，次日清晨采集空腹肘正中静脉血5 mL。采用全自动血细胞分析仪检测血常规，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、超敏C反应蛋白、C反应蛋白水平，计算MHR。

1.2.3 冠状动脉造影和冠状动脉狭窄程度评分： 选择常规股动脉或桡动脉入路行冠状动脉造影，均由我院心内科医师操作。根据美国心脏病学会所规定的冠状动脉血管图像积分分段评价标准，采用Gensini评分系统[7]对诊断为冠心病的患者进行冠状动脉病变严重程度的定量评估。血管狭窄程度0～25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分。不同病变节段的系数不同，其中左主干为5.0，前降支近端为2.5，前降支中端为1.5，回旋支近端为2.5，前降支远端、回旋远端、右冠状动脉、第1和第2对角支、左室后支均为1.0，其余均为0.5。各冠状动脉得分=狭窄程度积分×对应节段的系数，Gensini评分为各冠状动脉得分之和，其分值越高提示冠状动脉病变程度越严重。

1.3 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态性分布的计量资料以[M(P25,P75)]表示；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic回归模型分析T2DM合并冠心病的危险因素，进一步绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估MHR诊断T2DM并发冠心病的价值；采用Spearman法分析MHR与Gensini评分的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料、单核细胞计数、HDL-C和MHR的比较 两组患者的年龄、性别差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。T2DM+冠心病组患者的HDL-C低于单纯T2DM组，而单核细胞计数、MHR高于单纯T2DM组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料、单核细胞计数、HDL-C和MHR的比较

2.2 MHR与老年T2DM患者合并冠心病的关系 以T2DM患者是否并发冠心病为因变量，以年龄、性别、体质指数、吸烟史、高血压史、糖尿病病程、白细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、MHR、空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、超敏C反应蛋白、C反应蛋白水平为自变量，进行单因素Logistic回归分析(因变量及性别、吸烟史、高血压史的变量赋值情况见表2，其余变量均以连续变量纳入)。结果显示，吸烟史、高血压史、糖尿病病程、白细胞计数、MHR、糖化血红蛋白水平、超敏C反应蛋白水平、C反应蛋白水平与老年T2DM合并冠心病相关(均P<0.05)。见表3。以T2DM患者是否并发冠心病为因变量，将单因素Logistic回归分析中有统计学意义的指标作为自变量进行多因素Logistic回归分析(赋值情况同前)，结果显示，吸烟史、高血压史、MHR、糖化血红蛋白水平是老年T2DM合并冠心病的危险因素(均P<0.05)。表4。

表2 变量赋值情况

表3 单因素Logistic回归分析结果

表4 多因素Logistic回归分析结果

2.3 MHR诊断老年T2DM患者合并冠心病的价值 用于诊断老年T2DM患者合并冠心病时，MHR的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.771(95%CI：0.707，0.836；P<0.05)，截断值为0.68时的灵敏度为68%、特异度为74%；单核细胞计数的AUC为0.726(95%CI:0.655,0.786；P<0.05)，截断值为0.82×109/L时的灵敏度为49%、特异度为89%；HDL-C水平的AUC为0.649(95%CI:0.572,0.726；P<0.05)，截断值为0.95 mmol/L时的灵敏度为63%、特异度为70%。HDL-C水平、单核细胞计数诊断老年T2DM患者合并冠心病的AUC均低于MHR(均P<0.05)。见表5和图1。

表5 MHR、单核细胞及HDL-C诊断老年T2DM患者合并冠心病的价值

图1 MHR、单核细胞计数、HDL-C水平诊断老年T2DM患者合并冠心病的ROC曲线

2.4 MHR与合并冠心病的老年T2DM患者的冠状动脉病变严重程度的相关性 合并冠心病的老年T2DM患者的Gensini 评分为54.50(30.25,84.00)分。Spearman相关分析结果显示，MHR与Gensini评分呈正相关(rs=0.320，P<0.001)。

3 讨 论

糖尿病被认为是冠状动脉粥样硬化发生、发展的高危因素[8]，同时也是冠心病最重要的独立危险因素，糖尿病患者发生冠心病的概率是非糖尿病患者的数倍，同时糖尿病患者还伴有高血脂、高血压等冠心病的危险因素[9]。而冠心病是T2DM常见的并发症，其发病机制尚未完全明确，但普遍认为与慢性炎症状态、氧化应激密切相关[10]。当动脉内皮功能障碍时，单核细胞迁移、黏附于血管壁，通过清道夫受体吞噬氧化的低密度脂蛋白后分化成泡沫细胞，形成脂质核心，使大量脂质在血管壁沉积，形成最早的粥样硬化病变脂质条纹，引起巨噬细胞凋亡，而斑块中凋亡的巨噬细胞又可通过释放大量细胞因子进一步募集更多的单核细胞至血管壁，加剧斑块的形成，斑块的形成、生长及破裂又促进单核细胞代偿性增生[4]。HDL-C可介导胆固醇逆转运，以清除动脉管壁中的胆固醇，从而遏制斑块进展并稳定斑块；其还能抑制已活化的单核细胞及产生单核细胞的祖细胞的增殖[11]，并抑制动脉壁单核细胞聚集[12]。基于单核细胞和HDL-C的上述效应，MHR作为一项新的炎症指标，其与冠状动脉病变的关系受到广泛关注。既往研究显示，MHR可作为预测冠状动脉病变的重要参考指标[13-14]，还可作为远期心血管事件的独立预测因子[15-17]。此外，冠心病患者的MHR水平随着Gensini评分的增加而升高，其与患者冠状动脉病变严重程度、心功能均密切相关[18-20]。虽然目前针对MHR与冠心病之间关系的研究较多，但是关于MHR与T2DM合并冠心病相关性的研究仍较少，且缺乏MHR与T2DM合并冠心病患者的冠状动脉病变严重程度的相关性研究。本文探讨MHR在诊断老年T2DM患者合并冠心病，以及评估患者冠状动脉病变严重程度中的价值。

Ya等[21]发现，MHR在T2DM合并冠心病患者中明显升高，MHR或可作为诊断T2DM患者并发冠心病的一项指标。本研究结果显示，与单纯T2DM组比较，T2DM+冠心病组患者的HDL-C水平降低，而单核细胞计数、MHR升高(均P<0.05)。进一步行Logistic回归分析，结果显示MHR是老年T2DM患者并发冠心病的独立危险因素(P<0.05)，与上述MHR在心血管疾病中作用的研究结果相似。有研究表明，T2DM和动脉粥样硬化、冠心病具有共同的炎性机制[22]，循环单核细胞是各种促炎症因子和促氧化因子的主要来源，这些细胞也是动脉粥样硬化斑块最重要的组成部分[23]。长期且严重的糖尿病可导致晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE)的产生，AGE是导致炎症反应和氧化应激加重的因素。而炎症反应和氧化应激加重可导致血液单核细胞活化，并刺激单核细胞增殖，使体内单核细胞增加。此外，AGE还可以减少单核细胞上三磷酸腺苷结合膜盒转运蛋白A1和G1的表达，从而抑制胆固醇逆向转运[24]。HDL-C也可调节单核细胞的活化、黏附和转运。既往有研究报告[25]，血浆HDL-C水平与单核细胞计数呈负相关，其可能机制为：(1)HDL颗粒逆向转运胆固醇作用增强，可导致具有清除动脉壁胆固醇沉积作用的单核细胞和巨噬细胞减少；(2)HDL颗粒可通过降低F-肌动蛋白含量抑制血管细胞间黏附分子的产生，或可与对氧磷酶结合，水解氧化的低密度脂蛋白胆固醇，抑制脂质过氧化和低密度脂蛋白氧化，从而减少单核细胞的合成；(3)具有抗炎作用的HDL颗粒可与一些炎症介质结合，中和白细胞趋化活性，进而抑制单核细胞的聚集。HDL-C还可通过抑制血管内皮细胞间黏附分子的产生来抑制单核细胞祖细胞的激活和增殖。因此，单核细胞计数和HDL-C水平与T2DM合并冠心病的发生、进展和严重程度密切相关，MHR值升高可反映T2DM合并冠心病患者机体内炎症反应加剧、氧化应激增加，这可能是T2DM合并冠心病患者血清MHR值明显较单纯T2DM患者升高的原因之一。

MHR是一种反映炎症状况的新兴指标，由于其在临床上简便易测，可能成为诊断心血管疾病的一种新型炎症标志物。本研究比较MHR、单核细胞及HDL-C诊断老年T2DM患者合并冠心病的效能，结果显示MHR诊断老年T2DM患者合并冠心病的AUC为0.771，灵敏度为68%，特异度为74%，且其AUC高于单核细胞计数和HDL-C水平单独诊断(P<0.05)，这提示MHR对老年T2DM患者合并冠心病有一定的临床诊断价值，其且诊断效能优于单核细胞计数和HDL-C水平单独诊断。

Gensini评分系统能够定量反映冠状动脉的病变严重程度。本研究基于冠状动脉造影检查结果，采用Gensini评分评估MHR与冠状动脉病变程度的关系，结果显示，随着Gensini评分的增高，T2DM合并冠心病患者的MHR值逐渐升高(P<0.05)，这表明MHR或可在一定程度上反映老年T2DM合并冠心病患者冠状动脉病变的严重程度。

综上所述，MHR在诊断老年T2DM患者合并冠心病中具有一定的价值。老年T2DM患者如MHR升高，需警惕合并冠心病的可能。此外，MHR能在一定程度上反映老年T2DM合并冠心病患者的冠状动脉病变严重程度。由于本研究样本量较少，且未对研究对象进行随访，故今后仍需采用多中心、前瞻性研究的大样本人群研究进一步明确MHR与老年T2DM合并冠心病的相关性。