利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2 型糖尿病的临床效果

王明尉

北京市昌平区医院内分泌科，北京 102200

糖尿病是由环境、饮食及遗传等多方面因素共同作用而形成的一组以高血糖为特征的临床综合征[1]，2型糖尿病是指以胰岛素抵抗为主， 同时存在胰岛素分泌不足或胰岛素相对不足为主伴胰岛素抵抗的糖尿病类型。 肥胖、胰岛素抵抗与此病的产生及进展有密切联系，此病容易诱发多种不良并发症，可导致器官功能障碍和衰竭，甚至致残或致死。 2 型糖尿病的治疗强调早期、长期、综合和措施个体化，合理的治疗可以维持患者良好的营养状况和生活质量，防治急性代谢紊乱，预防和延缓慢性并发症的发生和发展[3]。在2 型糖尿病的自然病程中，对外源性的血糖控制手段的依赖会逐渐增大，临床上常需要口服药物与注射降糖药联合治疗。国内外的2 型糖尿病相关指南及共识均推荐二甲双胍作为2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药，GLP-1 是肠道分泌的肠促胰素， 即胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1，GLP-1）， 利拉鲁肽是一种酰化 GLP-1，称之为GLP-1 类似物，具有降糖、改善胰岛素抵抗、减重等作用。这两种药物的联用所产生的疗效目前已获得临床认可[4]。基于此，本研究对北京市昌平区医院收治的80 例2 型糖尿病患者采用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗后的临床效果进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2020 年1 月至 2021 年 1 月北京市昌平区医院收治的80 例2 型糖尿病患者作为研究对象，对照组中，男性 28 例，女性 12 例；年龄（60.2±5.3）岁；体重指数（body mass index，BMI）（28.6±2.0）kg/m2；病程（4.2±0.8）年。 研究组中，男性 29 例，女性 11 例；年龄（60.9±5.5）岁；BMI（28.8±2.1）kg/m2；病程（4.3±0.6）年。两组患者的基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①与2 型糖尿病诊断标准相符[5]；②BMI 指数＞24 kg/m2；③年龄＞20 岁；④无酗酒。 排除标准：①正接受透析治疗；②造血及凝血功能障碍；③合并急性并发症（如糖尿病酮症酸中毒等）及其他严重慢性并发症；④研究前半个月接受胰岛素治疗；⑤脏器功能受损、精神障碍；⑥严重性胃肠道疾病；⑦并发其他代谢性疾病及免疫性疾病；⑧研究药物过敏。所有患者及家属均知情同意本研究，本研究已经过医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组应用二甲双胍联合格列美脲：以1.5～2.0 g/d的剂量予以患者二甲双胍(山西好医生药业有限公司，国药准字：H14021914，生产批号：20210122，规格：0.25 g）进行口服治疗，期间密切观察用药不良反应及检测血糖水平，可依据肝肾功能及降糖情况对用药剂量进行适当的调整， 但应将每日最大用药剂量控制在＜2.0 g。 以每日 1～2 mg 剂量的格列美脲[赛诺菲(中国)制药有限公司，国药准字：H20057672，生产批号：20200820，规格：2 mg]进行口服，每日最大维持用药剂量应控制在＜6 mg。

研究组联合应用二甲双胍及利拉鲁肽：其中二甲双胍（山西好医生药业有限公司，国药准字：H14021914，生产批号：20200914，规格：0.25 g）治疗方法与对照组一致，指导患者晨起后皮下注射利拉鲁肽[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字：J20160037，生产批号：20200519，规格：3 ml∶18 mg]，0.6 mg/d。治疗 1 周后，若空腹血糖水平≥8 mmol/L，可将用药剂量调整增加至1.2 mg/d，治疗4 周后，若其空腹血糖及餐后2 h 血糖指标仍未达标，即可将用药剂量增加至1.8 mg/d。

两组患者共接受治疗3 个月，期间指导其合理饮食及运动。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的疗效、血糖、胰岛β 细胞功能、血脂、BMI 及不良反应。

①疗效：显效为临床症状消失，血糖水平稳定在正常水平；有效为临床症状改善，血糖指标降低程度在10%左右；无效为与以上疗效标准描述不相符[6]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。 ②血糖：以葡萄糖氧化酶法对空腹血糖及餐后2 h 血糖指标进行检测，并以免疫比浊法对糖化血红蛋白指标进行检测。 ③胰岛β 细胞功能：稳态模型胰岛β 细胞分泌指数（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）=[20×空腹胰岛素（μU/ml）/空腹血糖（mmol/L）-3.5]×100%；稳态模型胰岛抵抗指数（homeostasis model aassessmentinsulin resistance，HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L)×空腹胰岛素（μU/ml）/22.5。④血脂：使用全自动生化分析仪[厂家：贝克曼库尔特商贸（中国），型号：AU5800]对各项血脂指标进行检测，并严格按照试剂盒（厂家：上海瑞番生物科技有限公司） 要求进行检测工作。⑤BMI： 治疗前后依据患身高及体重对BMI 值进行测定，BMI=体重（kg）/身高2（m2）。 ⑥不良反应：包括胃肠道反应（腹泻、恶心呕吐）、低血糖、头痛。 不良反应总发生率=（胃肠道反应+低血糖+头痛）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率的比较

研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后血糖指标的比较

治疗前两组的血糖水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖水平均低于治疗前，且研究组治疗后的各项血糖指标低于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组患者治疗前后血糖指标的比较（）

表2 两组患者治疗前后血糖指标的比较（）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 糖化血红蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h 血糖（mmol/L）对照组（n=40）治疗前治疗后研究组（n=40）治疗前治疗后8.72±1.42 7.80±0.99a 9.45±1.67 8.82±0.85a 13.46±2.59 9.25±0.83a t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗后比较值P 两组治疗后比较值8.65±1.38 7.26±0.95a 0.223 0.823 2.489 0.014 9.57±1.40 6.23±0.74a 0.348 0.728 14.534 0.000 13.57±2.68 8.35±0.79a 0.186 0.852 4.967 0.000

2.3 两组患者治疗前后胰岛β 细胞功能的比较

治疗前两组的胰岛β 细胞功能比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的空腹胰岛素、稳态模型胰岛β 细胞分泌指数、 稳态模型胰岛抵抗指数均低于治疗前， 且研究组治疗后的各项胰岛β 细胞功能指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。

表3 两组患者治疗前后胰岛β 细胞功能的比较（）

表3 两组患者治疗前后胰岛β 细胞功能的比较（）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 空腹胰岛素（μU/ml）稳态模型胰岛β细胞分泌指数稳态模型胰岛抵抗指数对照组（n=40）治疗前治疗后研究组（n=40）治疗前治疗后12.39±3.14 10.25±2.94a 3.29±0.13 2.58±0.02a 1.29±0.03 0.58±0.02a t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗后比较值P 两组治疗后比较值12.53±3.21 8.78±2.68a 0.197 0.844 2.337 0.022 3.27±0.14 1.25±0.01a 0.662 0.509 376.180 0.000 1.28±0.03 0.25±0.02a 1.490 0.140 73.790 0.000

2.4 两组患者治疗前后血脂指标的比较

治疗前两组的血脂指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇指标均低于治疗前，且研究组治疗后的各项血脂指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 4）。

表4 两组患者治疗前后血脂指标的比较（）

表4 两组患者治疗前后血脂指标的比较（）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）对照组（n=40）治疗前治疗后研究组（n=40）治疗前治疗后6.35±0.30 4.54±0.40a 4.81±0.22 3.95±0.27a 3.26±0.75 2.64±0.38a t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗后比较值P 两组治疗后比较值6.32±0.44 3.75±0.42a 0.356 0.722 8.614 0.000 4.72±0.23 3.05±0.12a 1.788 0.077 19.264 0.000 3.32±0.82 2.05±0.16a 0.341 0.733 9.050 0.000

2.5 两组患者治疗前后BMI 指标的比较

治疗前两组患者的BMI 指标比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的BMI 指标均低于治疗前，且研究组治疗后的BMI 指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 5）。

表5 两组患者治疗前后BMI 指标的比较（）

表5 两组患者治疗前后BMI 指标的比较（）

组别 治疗前 治疗后 t 值 P 值对照组（n=40）研究组（n=40）t 值P值28.61±2.00 28.81±2.10 0.436 0.663 25.52±1.48 22.69±1.36 8.904 0.000 7.854 15.470 0.00 0.00 00

2.6 两组患者不良反应总发生率的比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 6）。

表6 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

2 型糖尿病是一种渐进性疾病，其治疗目标应是在强调严格血糖控制的基础上，全面控制血管病变风险，延缓疾病的进展和预防慢性并发症和动脉粥样硬化性血管病，最终改善生活治疗及降低死亡率[7]。

本研究结果显示，研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的血糖水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖水平均低于治疗前， 且研究组治疗后的各项血糖指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前两组的血脂指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇指标均低于治疗前， 且研究组治疗后的各项血脂指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 提示利拉鲁肽与二甲双胍的联用可明显改善2 型糖尿病患者的血糖及血脂水平，增强疗效。二甲双胍为2 型糖尿病的一线用药[8]，二甲双胍通过肝细胞膜G 蛋白恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制，减少肝糖异生及肝糖输出，促进无氧糖酵解，增加骨骼肌等组织摄取和利用葡萄糖，抑制或延缓维持胃肠道葡萄糖吸收， 改善代谢， 升高血中GLP-1 浓度，增加胰岛素敏感性的作用，此外还有增加纤溶、抑制纤溶酶原激活抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI-I），改善血脂谱等作用[9]。 但是，单药二甲双胍可能存在降糖效果不佳，体重下降不理想等情况。 格列美脲为临床常见口服降糖药，可对β 胰岛细胞分泌胰岛素进行刺激，其降糖作用有赖于尚存在功能β 细胞的数量（30%以上），若胰岛β 细胞功能衰竭，将不会有效，且存在低血糖、体重增加等不良反应。利拉鲁肽可增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌和抑制葡萄糖依赖性异常增高的胰高糖素的分泌，减少胃排空，减少食物摄入，促进β 细胞增殖和再生、减少脂肪堆积及增加胰岛素敏感性[10-12]。本研究结果显示，治疗前两组的胰岛β 细胞功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的空腹胰岛素、稳态模型胰岛β 细胞分泌指数、稳态模型胰岛抵抗指数均低于治疗前，且研究组治疗后的各项胰岛β 细胞功能指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究发现，GLP-1的降糖效应至少有以下四方面： ①促进胰岛素分泌，并具有血糖依赖性； ②减少α 细胞的胰高糖素分泌，肝糖输出减少，协同胰岛素降糖；③作用于中枢的饱食中枢，增加饱感，减少摄食，减少胃排，间接降低血糖；④减重，利拉鲁肽与人体天然GLP-1 有97%氨基酸序列高度同源，非同源性仅3%，保留了GLP-1 的全部生物活性[13]。 故2 型糖尿病患者应用二甲双胍联合利拉鲁肽可改善胰岛素分泌功能、减少胰岛素抵抗、降糖效果确切，显著改善血脂谱，减重作用明显[14-16]。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗方案的实施可明显提高2 型糖尿病治疗效果，该治疗方案利于有效降低患者的血糖和BMI， 改善血脂谱及胰岛功能，且治疗安全性较高，无明显副作用，值得推广。