五灵胶囊联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期患者疗效观察

朱莹 付明 郭海燕 杨正 叶毅 肖光明 李剑萍 关玉娟*

我国约有700 万肝硬化患者，主要是由慢性乙型病毒性肝炎所致，而肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的必经过程［1］。肝硬化代偿期早期临床症状可无特殊，但随着病情的进展，一系列并发症如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病等将随之出现。每年约有120 万例肝硬化患者死于失代偿期，成为全球第11 位死因［2，3］，严重威胁患者的生命健康。因此，逆转肝纤维化、阻止向失代偿肝硬化发展是目前临床上迫切需要解决的难题。治疗方案是积极抗乙肝病毒的同时抗肝纤维化治疗。中医认为，肝纤维化的基本病机是本虚标实，中医中的“胁痛”、“黄疸”、“积聚”、“臌胀”等均属于肝硬化的范畴。因此，活血化瘀法、扶正补虚法和清热（解毒）利湿法等是中医的主要治疗肝纤维化方案。五灵胶囊主要成份柴胡、灵芝、丹参、五味子，具有疏肝、健脾、活血的作用。本研究探讨恩替卡韦联合五灵胶囊治疗乙肝肝硬化代偿期患者的临床疗效，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料（1）纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中乙肝肝硬化代偿期相关诊断及抗病毒治疗标准；②治疗前未接受过抗病毒或免疫调节治疗；③对本研究药物无禁忌；④认知功能良好，无沟通障碍；⑤签署知情同意书。（2）排除标准：①其他疾病引起的肝硬化；②失代偿期；③血液系统疾病；④合并其他感染性疾病；⑤消化功能障碍；⑥免疫性疾病；⑦治疗依从性差或中途退出，不能配合完成研究者。2019年4 月至2020 年4 月本院收治的符合研究要求者110 例，并随机分组为对照组50 例和研究组60例。对照组中男44 例，女6 例；平均年龄（48.1±11.3）岁。研究组中男52 例，女8 例；平均年龄（46.4±11.7）岁。两组性别、年龄均无明显差异，P＞0.05。两组治疗前病情比较均无明显差异，资料具有可比性。详见表1。

1.2 治疗方法（1）对照组：恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药，国药准字H200522，1mg/片，7 片/盒）口服，每次0.5 mg，每日1 次。（2）研究组：在对照组基础上联合五灵胶囊（清华德人西安幸福制药有限公司，国药准字Z20090068，0.35 g/粒）口服，每次5 粒，每日3 次。两组均连续用药48 周。

1.3 观察指标治疗前及治疗第24、48 周肝功能指标，包括血清ALT、AST、TB、DB（全自动生化分析仪）；Fibroscan 测定值（肝纤维化扫描仪SF1920）、肝右叶斜径、门脉内径、脾厚径、脾长径（LOGIQ S8）；分层标准参照《超声医学》［7］。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件包进行数据分析，计量资料以（±s）表示，两样本满足正态性且方差齐时采用T 检验，若不满足正态性时采用Mann⁃Whitney U 检验。多组比较满足正态性且方差齐时采用单因素方差分析（one way ANO⁃VA）；若不满足正态性时采用Kruskal Walis 法。率的比较采用χ2检验。以P＜0.05 为有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前、治疗24 周、48 周的肝功能及HBV-DNA 转阴率比较见表1。

表1 两组治疗前、治疗24 周、48 周的肝功能及HBV⁃DNA 转阴率比较

2.2 两组治疗前、治疗24 周、48 周的Fibroscan及肝B 超指标比较见表2。

表2 两组治疗前、治疗24 周、48 周的Fibroscan 及肝B 超指标比较

3 讨 论

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝硬化的最重要原因，国内外指南均推荐恩替卡韦或替诺福韦为抗乙肝病毒的一线用药。临床研究报道，经过积极的抗乙肝病毒治疗后，确实可以降低乙型肝炎病毒量，对于延缓肝硬化的进展有一定的疗效［4，5］。但对于乙肝肝硬化患者而言，单独的抗病毒治疗远远无法达到预期治疗的效果。目前已知西医现有的抗肝纤维化治疗为靶向点的治疗，仍缺乏特效药及相关数据支持。中医学在抗肝纤维化方面历史悠久，可以明显延缓疾病进程，并在一定程度上逆转肝纤维化。因此，临床上推荐使用抗病毒联合中医抗肝纤维化治疗乙型肝炎。

五灵胶囊主要由柴胡、灵芝、丹参、五味子组成。柴胡疏肝解郁，灵芝补气安神，丹参活血祛瘀，通经止痛，具有活血化瘀、健脾养肝功效，五味子收敛固涩、益气生津，全方配伍严谨，符合乙肝肝硬化肝脾受损、肝络血瘀的病机。研究报道，五灵胶囊可以通过抑制枯否细胞释放细胞因子对肝细胞造成的损害，增加肝细胞膜的稳定性，促进肝细胞内蛋白合成，有效清除活性氧自由基导致肝细胞膜的脂质过氧化作用，修复肝细胞损伤，抑制肝星状细胞激活，抑制基质（ECM）合成和促进基质分解；从中医角度看，五灵胶囊的中药成分可改善机体微循环，增强组织灌注能力，促进机体代谢，使肝功能得到改善，从而达到治疗肝损伤、抗肝纤维化的效果［6］。

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对HBV 多聚酶具有抑制作用。恩替卡韦磷酸化后成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性，即HBV 多聚酶的启动、前基因组mRNA 逆转录负链的形成和HBVDNA 正链的合成。本研究结果显示，对照组与研究组的HBV⁃DNA 转阴率无论是治疗24 周还是48 周，至少是87%，提示恩替卡韦抗乙肝病毒的疗效好，符合相关指南对乙肝肝硬化的抗病毒治疗目标要求。研究组改善肝功能的效果优于单纯抗病毒治疗，说明五灵胶囊有助于控制肝脏炎症，修复肝细胞损伤，减轻肝纤维化的生成。另外，研究组治疗24 周的脾长径小于对照组，48 周肝脏硬度Fibroscan 测定值明显下降，提示五灵胶囊具有抗肝纤维化作用，改善肝硬化程度，甚至有逆转肝纤维化可能，阻止代偿肝硬化向失代偿发展，从而减轻患者临床症状，提高患者生活质量，延长患者生存时间，说明五灵胶囊联合恩替卡韦在抗肝纤维化方面具有优势。

综上所述，在应用恩替卡韦抗乙肝病毒的基础上联合五灵胶囊治疗乙肝肝硬化代偿期患者，较单纯应用恩替卡韦抗乙肝肝硬化的治疗方案更具优势，在控制肝细胞炎症、保护肝细胞的同时降低肝纤维化程度，阻止乙肝肝硬化患者病情的进展和恶化，提高临床治疗效果，建议推广应用。