胰管支撑管内外引流对胰十二指肠术后胰瘘影响的Meta分析

贺宸宸, 吴明东, 王春晖

0 引言

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy, PD)做为治疗胰腺、胆管等相关疾病的手术方式, 因涉及多个脏器, 术后并发症较多且严重, 是极具挑战性的腹部外科手术之一. 胰瘘是PD术后最严重的并发症之一, 随着近年来医疗技术水平的提升, 术后胰瘘的死亡率虽下降, 约为1%[1], 但发生率依然高达10%-35%[2-4]. 胰肠吻合中胰管支撑管的内、外引流作为预防术后胰瘘的两种方式一直颇受争议[5-7]. 近些年来虽国内外进行过相关的荟萃分析, 但我们发现这些研究纳入的文献采用的标准并不统一[8,9]. 因此, 有必要采用2016年国际胰瘘研究小组对胰瘘的定义进行研究[10]. 此次研究分析2016年后采用最新胰瘘标准发表的研究结果, 探讨PD后内、外引流方式对术后胰瘘的影响.

1 材料与方法

1.1 材料计算机检索PubMed、Embase、Cochrane、CNKI、CBM、万方期刊论文数据库、维普期刊数据库2016-2021年国内外已公开发表的文献. 检索策略: 中文检索词为“胰十二指肠切除术”、“Whipple手术”、“支撑管”、“引流”; 英文检索词为: “pancreaticoduodenectomy”、“Whipple”、“pancreatic resection”、“leakage”、“pancreatic fistula”、“POPF”、“drainage”、“stent”、“stents”、“stenting”.

纳入标准: (1)2016年至2021年公开发表并提供术后胰瘘详细原始数据的关于PD术后内外引流对胰瘘影响的文献; (2)胰瘘诊断标准采用2016年国际胰瘘研究小组对胰瘘的定义的文献; (3)研究类型包括随机对照实验和回顾性研究.

排除标准: (1)重复发表的研究; (2)研究只涉及无内衬管与内引流或外引流比较的文献; (3)综述、个案报道、动物实验的文献; (4)原始数据不完善的文献.

1.2 方法各文献中行PD的患者, 按照胰管内衬管放置方式不同分为外引流组(将胰管内衬管经肠壁、腹壁引流出体外)和内引流组(将胰管内衬管留置于空肠内), 分析两组患者术后临床相关胰瘘、B级胰瘘级C级胰瘘发生率来比较主胰管内衬管内外引流的不同效果.

结局指标: PD术后临床相关胰瘘、B级胰瘘及C级胰瘘的发生情况.

1.3 文献评价及数据提取由两名研究者按照检索策略独立筛选文献并进行交叉核对, 如有争议咨询第3位研究人员对文献进行评价. 随机对照研究质量评估采用Cochrane系统评价手册, 回顾性研究采用NOS评价文献质量, 主要从研究人群选择、可比性、暴露和结果评价3个方面评价文献偏倚风险. 提取的数据包括第一作者、发表年份、研究类型、病例数及不同引流方式的病例数.

统计学处理采用RevMan 5.3软件进行Meta分析, 对OR值及95%CI进行定量合并. 各研究间的异质性采用χ2检验结合I2进行判断, 显著性水平设定为P= 0.1. 若P>0.1,I2<50%表明各研究间存在同质性, 选择固定效应进行Meta分析; 若P≤0.1,I2≥50%表明各研究间存在异质性, 选择随机效应进行Meta分析. 逐一剔除文献, 对纳入进行敏感性分析以评估合并结果的稳定性. 漏斗图判断是否存在发表偏倚.

2 结果

2.1 文献检索结果共检索到相关文献157篇, 去除重复文献后剩余105篇, 排除综述、个案报道、动物实验的文献后剩余81篇, 通过阅读摘要剔除与研究内容不符合的文献剩余12篇, 通过全文阅读排除结局指标不一致及数据不完善文献后最终纳入4篇回顾性研究[11-14], 文献筛选流程见图1.

图1 文献筛选流程及结果.

2.2 纳入文献的一般特征及质量评价纳入的4篇文献均为回顾性研究, 共计1213例患者, 其中内引流患者839例, 外引流患者374例. 所有纳入文献均按照NOS标准进行评价, 一般特征及评分见表1.

表1 纳入参考文献的一般特征及NOS评分

2.3 Meta分析结果临床相关胰瘘: 共纳入4项研究, 各研究间存在异质性(P= 0.11,I2= 50%), 故采用随机效应模型合并效应量进行分析. Meta分析结果显示[OR: 1.42, 95%CI(0.84, 2.40),P= 0.19], 内引流与外引流相比术后胰瘘发生率较高, 但差异无统计学意义(P<0.05), 结果见图2.

图2 临床相关胰瘘的发生率比较.

胰瘘的亚组分析: 对于B级胰瘘共纳入4项研究, 各研究间存在异质性(P= 0.05,I2= 62%), 故采用随机效应模型合并效应量分析. Meta分析结果显示[OR: 1.32, 95%CI(0.68, 2.57),P= 0.42], 外引流与内引流相比术后B级胰瘘率较低, 但差异无统计学意义(P<0.05), 结果见图3. C级胰瘘各研究之间不存在异质性(P= 0.90,I2= 0%), 故采用固定效应模型合并效应量. Meta分析结果显示OR: 1.58, 95%CI(0.81, 3.09),P= 0.18,内引流与外引流相比, 外引流术后C级胰瘘的发生率低于内引流组, 但差异无统计学意义(P<0.05), 结果见图4.

图3 B级胰瘘发生率的比较.

图4 C级胰瘘发生率的比较.

2.4 敏感性分析通过对纳入的文献逐一剔除进行敏感性分析. B级胰瘘敏感性分析中, 任意删除本次研究中的文献, 发现陈兴宇[14]的研究存在明显异质性, 剔除该研究后, 各研究之间可认为不存在异质性(P= 0.16,I2= 45%), 采用固定效应模型合并效应量, Meta分析结果显示[OR: 0.95, 95%CI(0.64, 1.40),P= 0.78], 内引流与外引流相比, 术后B级胰瘘发生率较低, 但差异无统计学意义(P<0.05), 结果如图5. 对临床相关胰瘘的敏感性分析中, Zhang[12]的研究存在明显异质性, 去除该研究后, 各研究之间可认为不存在异质性(P= 0.33,I2= 8.7%), 采用固定效应模型合并效应量, Meta分析结果显示OR: 1.83, 95%CI(1.12, 2.99),P= 0.02, 差异有统计学意义(P<0.05), 即内引流的胰瘘发生率比外引流增加了1.83倍, 结果见图6.

图5 剔除陈兴宇的研究后临床相关胰瘘率的比较.

图6 剔除Zhang的研究后临床相关胰瘘率的比较.

2.5 发表偏倚采用漏斗图对纳入的4项研究的C级胰瘘率进行分析, 结果显示漏斗图各效应点对称, Egger′s回归分析结果显示(t= 0.34,P= 0.764), 未检测出有统计学意义的发表偏倚, 结果见图7.

图7 纳入文献的发表偏倚漏斗图.

3 讨论

胰瘘是PD术后最严重并发症之一, 其众多危险因素中广泛认同的是胰管直径小(≤3 mm)和胰腺质地柔软[15,16]. 因此, 针对危险因素各种手术技巧被应用来预防胰瘘, 胰管内衬管就是其中之一.

内衬管的存在是否降低术后胰瘘一直存在争论, PD术中在主胰管内放置支撑管进行胰液的引流, 防止胰酶对胰肠吻合口的侵蚀, 从而促进吻合口的愈合,降低术后胰瘘的发生[17]. 2013年的一项随机对照试验的荟萃分析显示[18], 与不放置内衬管相比, 胰肠吻合外引流可显着降低胰瘘的发生率[RR: 0.57, 95%CI(0.41, 0.80),P= 0.001]. 然而2018年的一项随机对照试验显示[19], PD术中放置内衬管与不放置内衬管相比, 术后胰瘘的发生率无统计学意义(χ2= 0.181,P= 0.67). 内衬管的放与不放依然存在争议, 在临床工作中, 大多数医生倾向选择放置内衬管, 笔者单位也多采用放置内衬管已达到引流目的, 当然具体选择还需结合患者的状况和术者的经验.

最近的一项倾向评分匹配分析显示[20], 外引流组发生临床相关胰瘘的患者多于内引流组(28.7%vs12.9%,P<0.001). 在胰腺软且无胰管扩张的高危组的亚组分析中, 外引流与临床相关胰瘘的发生风险显著增加(18.8%vs35.4%,P<0.001). 虽然内引流将胰液引流致肠腔内, 避免了消化液的丧失而导致的消化功能受损情况, 但术后胰瘘的发生尤其是在高危胰腺中并没有减少[21].

与内引流相比, 外引流能更完全的将胰液从胰肠吻合口引流, 便于观察胰液的引流量, 防止胰酶的激活, 进而减少术后胰瘘的发生[22-24]. 2011年Schulick[25]对四项研究分析后发现, 有两项研究没有证明内引流在降低术后胰瘘中存在优势, 其中两项研究中发现外引流在降低术后胰瘘中可能存在优势, 尤其是在软胰腺和小胰管的高危患者中. 最新的一项研究也表明[26], 在胰瘘风险评分大于4分的患者中, 外引流与内引流相比能显著降低临床相关胰瘘的发生(P= 0.019), 特别是C级胰瘘的发生(P= 0.039). 然而也有些研究认为, 二者术后胰瘘发生率并无差异[6,27]. 相对于内引流, 外引流可能更容易发现引流管不通畅等情况, 及时采取预防措施, 从而降低术后胰瘘的发生. 笔者单位曾采用过外引流方式, 术后胰瘘发生率相对较低, 但因例数过少而不具有可信性.

此次研究纳入4篇文献, 共1213名患者, 评估了PD术后胰瘘的发生率. 在对临床相关胰瘘的研究中, 各研究之间存在异质性, 采用随机效应模型合并效应量后, 差异无统计学意义. 敏感性分析显示一篇研究存在异质性, 剔除该研究后各研究间无异质性, 采用固定效应模型合并效应量后显示, 与内引流相比, 外引流降低临床相关胰瘘的发生率, 差异有统计学意义. 对B级胰瘘的研究中, 各研究存在异质性, 敏感性分析排除异质性较大的文献后可认为不存在异质性, 采用固定效应合并效应量后发现内引流与外引流相比, 术后B级胰瘘发生率较低, 但差异无统计学意义. 不过因纳入的研究较少且无随机对照研究, 因此研究结果需要更充分的证据进行验证.

该研究中存在一定的异质性, 首先, 胰肠吻合的手术技术略有差别并且胰肠吻合方式并非完全是导管对黏膜吻合, 这影响了分析的结果; 其次, 患者术后管理存在一定差异, 例如生长抑素的应用、补液的管理都会影响分析结果. 最后, 由于筛选文献采用的是2016年胰瘘的标准, 入选的研究全部为回顾性研究, 有些研究纳入的样本量较小, 检验效能较低, 需要后续纳入更多的随机对照研究进行分析.

4 结论

综上所述, PD胰管支撑管外引流能降低临床相关胰瘘的发生率. 虽内引流能降低B级胰瘘的发生率, 外引流能降低C级胰瘘的发生率, 但差异无统计学意义, 需要后续多中心、随机对照试验进一步研究及验证.

文章亮点

实验背景

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy, PD)为腹部外科最具难度和挑战性的手术之一, 随着近年来医疗水平的提高, PD后死亡率逐渐下降, 但术后并发症尤其是胰瘘的发生率仍未有明显改善. 术后胰瘘可导致腹腔脓肿、出血等严重并发症, 为减少术后胰瘘的发生, 术中胰管支撑管的放置作为众多方式之一应用广泛. 胰管支撑管能引流胰液, 防止胰液对吻合口的腐蚀, 从而促进愈合, 但采用内引流还是外引流方式至今仍存在争议.

实验动机

目前已有相关研究对引流方式进行了分析, 但现有研究纳入的文献所采用的胰瘘标准并不统一, 这就使得研究结果不准确, 因此有必要采用最新的胰瘘标准重新进行分析.

实验目标

本研究结合国内外关于胰管支撑管内外引流相关研究, 对术后胰瘘的改善进行Meta分析, 为临床工作提供合理的参考意见及循证医学的依据.

实验方法

检索从2016-2021国内外有关PD胰管支撑管放置方式对术后胰瘘影响的相关文献. 主要数据库包括: 国内数据库: 中国知网、中国生物医学文献数据库、万方、维普, 国外数据库: PubMed、Embase、The Cochrane Library. 按照纳入排除标准筛选文献、文献质量评价、文献数据提取后, 运用Revman 5.3软件进行分析.

实验结果

本研究共检索出157篇文献, 经筛选后共纳入4篇文献, Meta分析表明: 临床相关胰瘘[OR: 1.83, 95%CI(1.12, 2.99),P= 0.02], 差异有统计学意义. B级胰瘘[OR: 0.95, 95%CI(0.64, 1.40),P= 0.78]、C级胰瘘[OR: 1.58, 95%CI(0.81, 3.09),P= 0.18], 但差异无统计学意义.

实验结论

胰管支撑管外引流可降低术后临床相关胰瘘的发生率.

展望前景

需要更多的多中心、大样本的随机对照试验进行进一步研究和验证.