唑来膦酸对乳腺癌治疗相关骨流失保护作用的研究进展

张宇 解新鹏 李峰 姚天成 刘维芳 石爱平

吉林大学白求恩第一医院乳腺外科，吉林 长春 130021

世界卫生组织发布数据[1]显示，2020年女性乳腺癌发病人数首次超过肺癌，成为全球最常见癌症。化疗和内分泌治疗使得早期乳腺癌患者存活率大大提升，预后明显改善。而癌症治疗引起的骨丢失是乳腺癌幸存者中最普遍的长期问题之一。研究[2]表明绝经前乳腺癌患者接受化疗后骨密度(bone miner al density，BMD)明显降低，其中因化疗导致卵巢功能衰竭的患者骨质流失更为严重。内分泌治疗药物通过调节雌激素受体或降低雌激素水平发挥抗肿瘤作用。卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)和芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor , AI)的使用使雌激素水平显著降低，导致明显骨流失[3]。第三代双膦酸盐唑来膦酸具有选择性抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收的能力[4]，可预防骨流失的发生并使骨质疏松症的症状得到明显改善。本文将针对唑来膦酸在乳腺癌化疗及内分泌治疗中防治骨质流失的应用做一综述。

1 乳腺癌辅助治疗对骨健康的影响

1.1 化疗导致绝经前患者骨质流失

化疗可改善早期乳腺癌患者的预后，但同时也会导致绝经前患者大量骨质流失[5]。一项回顾性队列研究[6]结果显示，绝经前乳腺癌患者在开始新辅助/辅助化疗后1年，腰椎BMD下降4.3%，明显高于绝经后患者。Minsung等[2]2020年公布的一项为期5年的随访结果表明，绝经前乳腺癌患者辅助化疗后BMD显著下降，骨流失可持续5年。骨质流失与化疗引起的卵巢功能衰竭息息相关。在大多数绝经前乳腺癌患者中，化疗会导致更年期提前，而卵巢功能衰竭的发生与年龄相关。研究[7-8]表明，年龄大于40岁女性更容易出现化疗诱导性闭经及卵巢功能衰竭。这可能是由于超过40岁女性已接近自然绝经年龄，相较于年轻女性，卵泡的数量和质量降低，更易在较短时间化疗后发展为卵巢功能衰竭。2019年的一项回顾性研究[7]表明，在没有进行卵巢功能保护的情况下，化疗后1年闭经的发生率为61.6%，年龄大于40岁女性更易发展为卵巢功能衰竭。同样，在V. Tiong等[8]的研究中，化疗后1年闭经的发生率为77.9%。35～45岁患者中，卵巢功能衰竭发生率高达95%。卵巢功能衰竭导致雌激素水平明显降低，影响骨骼重塑。在CALGB 79809[9]试验中，化疗后一年内总体人群BMD与基线相比减少5.5%，其中发展为卵巢功能衰竭的人群BMD减少6.7%，而化疗后保留月经功能的女性很少发生骨质流失。健康女性在绝经后早期BMD每年减少2%～3%，持续约5年后骨流失速率减缓[10]。与自然绝经中雌激素水平在几年之内缓慢下降不同，由化疗导致的卵巢功能衰竭，雌激素在短期内迅速下降，在6至12个月内就可引起快速而显著的骨质流失。故对于接受化疗的绝经前女性，尤其是接近自然绝经年龄女性应监测体内雌激素水平及BMD，评估骨质流失风险并进行早期干预。

1.2 内分泌治疗对骨健康的影响

1.2.1绝经前内分泌治疗使骨密度降低：他莫昔芬作为选择性雌激素受体调节剂最先在乳腺癌内分泌治疗中应用。在乳腺组织中他莫昔芬为雌二醇竞争性拮抗剂，与乳腺细胞的雌激素受体结合，发挥抗雌激素作用，但在骨组织内的作用与绝经状态有关。一项他莫昔芬对健康女性骨密度影响的临床试验[11]中，服用他莫昔芬3年，绝经前女性腰椎BMD每年下降1.44%，而绝经后女性腰椎及髋骨BMD均显著增加。而较低的BMD是骨折的独立危险因素[12]。在另外一项大规模队列研究[13]中，5 220名服用他莫昔芬的乳腺癌女性与健康女性1∶1匹配，接受至少1年随访。结果显示，在18～50岁患者中，他莫西芬组骨折累积发生率为6.3%，而对照组为3.6%，接受他莫昔芬治疗的患者骨折风险比对照组高75%。对于年龄在55～90岁的患者，他莫昔芬组骨折累积发生率为10.1%，对照组为9.3%，两组无显著性差异。他莫昔芬在不同月经状态下对骨密度的影响不同，这可能取决于体内雌激素水平。在绝经后体内雌激素水平显著降低的情况下，他莫昔芬在骨骼内发挥雌激素活性，而在内源性雌二醇较高的绝经前妇女中，他莫昔芬与雌二醇竞争雌激素受体结合位点，并作为部分拮抗剂，导致净骨质丢失。他莫西芬本身也会对卵巢功能产生影响。使用他莫昔芬的女性更常出现月经紊乱和闭经。有研究显示[14]，在使用他莫西芬作为唯一全身性辅助治疗的绝经前乳腺癌患者中，66%出现重度月经稀发(1～4个周期/年)和完全停经，其体内雌激素和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平明显下降。该研究虽未报道和随访治疗过程中骨相关事件的发生，但是治疗后雌激素水平的下降也可能影响骨骼重塑，导致骨质流失。由于内分泌治疗需进行5～10年，他莫昔芬对骨代谢的副作用可能会持续至绝经期。绝经前他莫昔芬的应用对于骨代谢的长期影响需要更多试验探究。促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)类似物从上游对卵巢功能进行可逆性抑制，进一步降低体内雌激素的水平。TEXT和SOFT研究随访结果显示，与单药他莫昔芬相比，OFS联合他莫昔芬或AI显著改善了预后，而骨质疏松症患病率和骨折发生率明显增加[15]。ZIPP[16]试验研究了绝经前女性乳腺癌患者单独使用戈舍瑞林或他莫昔芬以及两者联合用药2年后BMD的变化。结果显示单独使用OFS组骨流失最严重，比基线减少5%，停止用药后1年，BMD出现了有统计学意义的部分恢复。而OFS联合他莫昔芬组骨流失较轻。与此结果一致，ABSCG-12试验中，用药第1年，OFS联合阿那曲唑及OFS联合他莫昔芬使腰椎BMD分别减少了9.3%、5.6%。持续用药3年后，两组患者BMD下降更为明显。而在停药2年后，两组患者BMD都显示了有统计学意义的部分恢复[17]。OFS使体内雌激素水平迅速而显著的下降，引起了骨质快速流失，尤其在与AI类药物联合应用时，骨密度减少更显著。与化疗引起的不可逆性闭经不同，OFS对卵巢功能的抑制可逆，对BMD的影响也部分可逆，停用OFS后骨密度是否可恢复需要更多数据支持。他莫昔芬在与GnRH类似物联用时，似乎拮抗了后者对骨代谢的负作用而发挥骨保护作用。在骨折高风险人群中，OFS联合他莫昔芬可能是更好的选择。然而对于中高危复发风险患者，OFS联合AI在取得更高生存获益的同时也导致更加严重的骨质流失，这部分人群应密切监测骨密度并进行早期干预。总体而言，绝经前患者相对年轻，生存期更长，在进行长时间内分泌治疗时应密切关注骨健康对生存质量的影响。

1.2.2绝经后AI治疗导致明显骨流失：绝经后妇女雌激素主要来源于肾上腺，其产生的雄激素通过芳香化酶转化为雌激素。AI通过选择性抑制芳香化酶活性降低循环雌激素水平。多项研究证实，AI治疗增加了骨质流失和骨折风险。BIG1-98[18]试验中接受来曲唑单药治疗组患者骨折发生率最高，他莫昔芬序贯AI组骨折发生率与之相似。IES[19]试验同样研究了他莫昔芬序贯AI药物的临床疗效，长期随访结果显示序贯AI治疗后，骨折发生率(6.8%)及骨质疏松症发生率(5.0%)增加。ATAC[20]试验关于骨代谢的亚组研究显示，服用阿那曲唑5年后，腰椎和总髋骨BMD显著下降，在用药前2年骨流失迅速，且在绝经初期人群中更为明显。与使用他莫昔芬治疗的妇女相比，接受阿那曲唑治疗的女性更易发生骨质疏松。由于开始使用AI药物后1～2年内即可发生显著的骨质流失，故应在用药前进行骨密度测定并在用药期间持续监测，针对骨质流失的药物干预也应提前于内分泌治疗进行。近年来，延长内分泌治疗是否可带来进一步生存获益成为研究热点，而延长AI治疗所带来的骨骼副作用同样值得关注。MR17[21]试验延长AI治疗至10年后，髋关节BMD降低3.2%，且AI治疗组试验期间腰椎骨质疏松发生率始终高于安慰剂组。2019年EBCTCG[22]发表的Meta分析结果显示，延长AI治疗至10年，骨折发生率增加了1.8%。目前数据显示，延长内分泌治疗使骨质流失及骨折发生率持续增加，如何进行系统、有效的防治需要更多临床探索。

2 唑来膦酸对肿瘤治疗相关骨流失的保护作用

2.1 唑来膦酸对绝经前化疗患者的骨保护作用

化疗引起的卵巢功能衰竭导致绝经前女性发生迅速而显著的骨质流失。CALGB79809[9]试验在接受辅助化疗的绝经前乳腺癌患者中使用唑来膦酸2年。在发展为卵巢功能衰竭的患者中，早期应用唑来膦酸使BMD增加了1.4%，而延迟1年使用唑来膦酸组骨密度仅维持基线水平，两组差异有统计学意义。一项前瞻性III期临床试验[23]纳入了112名绝经前乳腺癌患者，所有患者均接受阿霉素和环磷酰胺序贯紫杉醇或多西他赛共八个周期辅助化疗，唑来膦酸组化疗开始后每6个月输注唑来膦酸4 mg，共1年，腰椎和股骨颈BMD的平均变化百分比分别为-1.1%和1.1%，而观察组分别为-7.5%、-3.4%。结果显示接受辅助化疗的绝经前妇女每6个月输注唑来膦酸4 mg可以有效防止骨质流失。目前临床试验中关于唑来膦酸预防化疗所致骨流失的研究较少。此两项研究入组人群绝大多数为激素受体阳性乳腺癌，这部分患者化疗后接受了他莫昔芬内分泌治疗，而绝经前他莫昔芬治疗同样表现净骨质流失效应，这也进一步证实了唑来膦酸在乳腺癌综合治疗中具有预防骨质流失的作用。

2.2 唑来膦酸可预防内分泌治疗相关骨流失

绝经后AI药物的使用与骨折风险增加相关。已有多项临床试验证实唑来膦酸预防AI相关骨流失的有效性。Z-FAST、ZO-FAST和E-ZO-FAST试验方案基本一致，均研究了绝经后接受来曲唑治疗的患者，早期和延迟接受唑来膦酸治疗对于骨流失的防治效果。早期用药组在内分泌治疗开始同时应用唑来膦酸4 mg/6个月，延迟用药组仅在T< -2或发生骨折时开始使用唑来膦酸。结果显示早期用药组BMD持续增加，延迟组未接受唑来膦酸治疗的患者BMD大幅下降，延迟组接受唑来膦酸的患者BMD略有增加[24-25]。分层研究显示，绝经初期女性的骨质流失趋势更加迅速，而早期应用唑来膦酸可显著预防这部分患者骨流失[26-28]。NO3CC试验5年随访结果显示，在551名接受他莫昔芬序贯来曲唑治疗的乳腺癌患者中，早期应用唑来膦酸使腰椎BMD增加，而延迟组BMD下降[29]。

绝经前女性应用唑来膦酸防治骨流失的研究主要集中在使用OFS的中高危患者。ProBone II[30]试验中入组患者全部为激素受体阳性乳腺癌，80%的患者内分泌治疗使用了OFS联合他莫昔芬或AI，结果显示联合应用唑来膦酸2年，可以预防内分泌治疗引起的骨流失并改善了所有部位BMD。长期随访结果显示，基线BMD可维持至治疗后3年。在ABSCG-12[17]试验中将使用戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑的患者随机分组，治疗组每6个月一次静脉注射唑来膦酸，共3年。关于骨密度变化的亚组分析显示，与对照组比较，唑来膦酸可预防内分泌治疗期间的骨流失，维持BMD在基线水平。随访至治疗后2年，唑来膦酸组腰椎及髋骨BMD分别增加了4.0%和3.9%。由于内分泌治疗持续时间较长，两项试验都进行了长时间的随访，结果一致显示了唑来膦酸对骨密度的保护作用可维持至用药后5年，与目前推荐的内分泌治疗时间相当。

AZURE (BIG 01/04)试验是目前评估唑来膦酸对乳腺癌患者辅助治疗期间骨折发生率影响的最大的数据集之一。试验结果表明，与对照组相比，使用唑来膦酸5年使骨折发生率显著降低，首次骨折发生时间明显延长，其对骨折的预防效果主要发生在疾病复发事件之后，特别是发生骨转移的患者。疾病复发后骨折发生率的差异可能是由于唑来膦酸在疾病复发前改善了骨骼的结构完整性[31]。

3 总结与展望

化疗和内分泌治疗在早期乳腺癌综合治疗中发挥重要作用。然而化疗和内分泌治疗导致雌激素水平降低，影响骨骼重塑，增加骨质疏松症和骨折风险。随着辅助治疗愈加规范，治疗癌症相关骨流失也日趋明显，早期预防将具有重要临床意义。多项研究证实，在接受化疗或内分泌治疗的乳腺癌患者中，每6个月一次静脉注射唑来膦酸可有效预防骨质流失，降低骨质疏松症和骨折发生率，且早期应用获益更多。

NCCN2020指南[32]推荐，接受AI治疗或出现治疗所致的卵巢功能衰竭的患者，应在基线状态及之后定期检查骨密度。使用双膦酸盐可以维持或改善骨矿物质密度，并降低绝经后(自然或诱发)患者接受辅助内分泌治疗的骨折风险。而治疗的最佳持续时间并未确定。应综合考虑骨密度、对治疗的反应、骨质继续流失或骨折的风险因素。针对接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者，中国专家共识将AI相关骨丢失和骨质疏松的危险分级定义为：-2.020%或髋骨骨折风险>3%为高危。对高危患者，强烈建议给予双膦酸盐药物干预治疗，推荐静脉使用唑来膦酸，每6个月一次。对于中危患者可以结合危险因素考虑适时进行药物干预治疗[33-34]。对于绝经前接受卵巢功能抑制治疗、T值<-2的患者同样推荐进行双膦酸盐、钙剂和维生素D的干预[34]。在目前研究中，对于绝经前患者使用唑来膦酸防治内分泌治疗和化疗相关骨流失证据较少，如何筛选骨流失高危人群以及确定唑来膦酸最佳治疗方案，需要展开更多的研究与探索。见图1。

图1 乳腺癌患者治疗相关骨流失的临床管理路径Fig.1 Clinical management pathway of treatment-related bone loss in patients with breast cancer