中国原发性骨质疏松症危险因素的Meta分析

王雨荷 刘红 李艳 史婧儒 付小卫 王少君 潘静华 刘梅洁*

1. 中国中医科学院医学实验中心，北京100700 2. 陕西中医药大学医学技术学院，陕西 咸阳 712000

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。OP分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症，前者主要包括绝经后骨质疏松症、老年骨质疏松症以及特发性骨质疏松症等，后者主要指的是由于各种疾病或药物等原因导致的骨量减少，骨微结构被破坏而易于骨折的骨病。近年来，随着我国老龄化程度的不断加重，原发性骨质疏松症的发病率明显升高[2]，慢性疼痛、骨折等一系列症状严重影响患者的生存质量，给社会带来巨大的经济负担。

绝经后骨质疏松症是老年女性常见的内分泌疾病，雌激素水平降低是其关键原因[3]。老年骨质疏松症最大的危险因素则是年龄。除这两者外，与OP发病相关的危险因素还有很多，如身高、体重、饮食习惯、行为方式等。明确与骨质疏松症相关的危险因素，有助于更有效的预防和治疗骨质疏松症。尽管已有文献进行了骨质疏松症危险因素的Meta分析，但有的文献仅仅针对绝经后骨质疏松症或者老年骨质疏松症单独分析，并未系统归纳，且时间较久，探讨的危险因素也较为局限，另外仍有许多影响因素的研究结果存在争议。因此，本研究旨在通过较为全面的Meta分析明确原发性骨质疏松症的影响因素及其关联程度，以期为临床开展对原发性骨质疏松症患者的预防管理提供依据。由于国内外人群的身体素质以及饮食习惯、行为方式等存在差异，本次研究仅将中国各地区导致骨质疏松症的危险因素纳入Meta分析，尚未将国外的病例纳入探讨。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1文献纳入标准：①研究类型：原发性骨质疏松症影响因素的病例-对照研究的中英文研究，病例为中国人；②研究对象：符合世界卫生组织颁布的骨质疏松症诊断标准的原发性骨质疏松症患者，无其他疾病；③结局指标：文献可提供原始数据或可转化为OR值及95%CI；④样本量≥50例；⑤语言为中文或英文。

1.1.2文献排除标准：①研究类型：排除病例-对照研究以外的研究类型；②研究对象：排除由甲亢、糖尿病等疾病引起的继发性骨质疏松症；排除有心脏病，脑血管疾病等严重基础病的患者；排除有其他骨病的患者；③排除重复、质量差、无法获得原始数据的文章；④排除不符合Revman软件所要求的数据录入格式的文献；⑤排除样本量过小的文章；⑥排除非中、英文文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方(Wang Fang Data)、维普(VIP)、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library数据库，检索日期为自建库至2021年2月28日。中文检索词为：骨质疏松OR原发性骨质疏松OR骨量减少OR骨质丢失AND危险因素OR影响因素OR病因OR相关因素AND病例对照研究OR病例对照。英文检索词为：osteoporosis OR primary osteoporosis OR osteopenia OR bone loss AND risk factors OR influence factor OR pathogeny OR related factors AND case control study OR case control等，根据文献的纳入排除标准筛选。

手工检索：手动检索《中国骨质疏松杂志》等与骨质疏松有关的期刊，根据文献纳入排除标准筛选。另为避免有所遗漏，应对所纳入文献的参考文献进一步查阅。

1.3 文献资料提取及文献质量评价

1.3.1资料提取：两名研究人员按照文献纳入排除标准独立的检索文献，提取信息，存在疑问或意见不一致时通过共同协商或者请第三位研究者仲裁。若文献中的资料不清或不全面时，通过电子邮件与作者取得联系，若未获得回复，按照资料缺失处理。需要提取的资料主要包以下方面的内容：①基本信息：题目、作者、年份、语言；②合格性鉴定：样本量、统计指标、研究类型；③研究对象：样本来源、年龄、病程；④相关危险因素及其OR值和95%CI。

1.3.2文献质量评价：采用纽卡斯尔-渥太华量表(newcastle-ottawa scale,NOS)[4]对纳入的文献进行质量评价，包括样本选择是否随机、可比性、暴露等三个部分进行评价，此量表满分为9分，得分越高表示文献质量越高。评价过程中如果出现分歧，需要两名研究者协商解决或者通过第三名研究者仲裁。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.4分析软件进行Meta分析，以效应尺度OR值和95 %CI作为效应量指标。对纳入的文献进行异质性检验，若I2≥50 %且(或)P<0.1，提示纳入的文献异质性较大，采用随机效应模型。若I2<50 %且(或)P≥0.1，提示纳入的文献异质性较小，采用固定效应模型[5]。

对异质性较大的文献进行敏感性分析，对纳入两篇以上文献的危险因素组对纳入的文献进行逐一剔除，确定对结果影响较大的文献并剔除，进而确保结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献筛选

共检索到文献3 692篇，由计算机检索3 470篇，手工检索222篇，其中英文文献3 214篇，中文文献478篇。经过逐层筛选，最终纳入14篇文献(其中一篇为英文文献，其余为中文文献)[6-19]进行Meta分析，研究类型均为病例对照研究，涉及5 574例研究对象，其中病例组2 519例，对照组3 055例。见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价(见表1)

文献的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入文献的基本信息Table 1 Essential information of the included literatures

2.3 Meta分析结果

经过异质性检验，发现包含体质量指数(body mass index, BMI)、饮茶、运动相关因素的纳入文献异质性较大(I2≥50%，P<0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析；而包含年龄、服用钙剂、摄入乳制品、摄入谷氨酸钠、吸烟、孕产次、绝经年限、哺乳时长、收缩压、空腹血糖等危险因素所纳入的文献异质性较小(I2<50%，P≥0.1)，则采用固定效应模型进行Meta分析(见表2和图2～图17)。另外对异质性较大的组还需进行敏感性分析。

图2 年龄对原发性骨质疏松症影响的森林图(随机)Fig.2 Forest plot of the effect of age on primary osteoporosis (random)

表2 原发性骨质疏松症影响因素的Meta分析Table 2 Meta analysis of influencing factors of primary osteoporosis

结果显示，除BMI、饮茶两种危险因素的结果不具有统计意义之外(P>0.05)，其余因素的结果均具有统计意义(P<0.05)。说明原发性骨质疏松症与年龄、运动、服用钙剂、摄入乳制品、孕产次、哺乳时长等11种影响因素有关，其中运动、服用钙剂、摄入乳制品是保护因素，年龄、吸烟、摄入谷氨酸钠、绝经年限、 哺乳时长、孕产次、收缩压、空腹血糖是危险因素，而饮茶、BMI等影响因素则与原发性骨质疏松症无关。

3 讨论

3.1 人口学因素与原发性骨质疏松症的关系

本研究Meta分析的数据表明，年龄(OR=1.19)是原发性骨质疏松症的危险因素，即年龄越大，患骨质疏松症的风险越高。根据流行病学调查显示，随着年龄的增长，骨质疏松症的患病率也逐渐升高，50岁以上骨质疏松症的患病率为19%左右，65岁以上则高达32%。骨骼的充实依赖于骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的能力，然而随着年龄的增长，骨髓间充质干细胞逐渐失去了向成骨细胞分化的能力，且逐渐倾向于向脂肪细胞分化，因此使得骨形成逐渐减少，进而导致骨质疏松症的发生[20]。老年人行动不便，更容易发生意外跌倒而骨折，增加了家庭和社会的经济负担和心理负担。因此应该加强老年人的健康管理意识，加强社会对老年人骨骼健康的关注。

图3 年龄对原发性骨质疏松影响的森林图(固定)Fig.3 Forest map of the effect of age on primary osteoporosis (fixed)

图4 BMI对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.4 Forest map of the effect of BMI on primary osteoporosis

图5 运动对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.5 Forest map of the effect of exercise on primary osteoporosis

图6 服用钙剂对原发性骨质疏松症影响的森林图(随机)Fig.6 Forest map of the effect of calcium on primary osteoporosis (random)

图7 服用钙剂对原发性骨质疏松症影响的森林图(固定)Fig.7 Forest chart of the effect of calcium on primary osteoporosis (fixed)

图8 摄入乳制品对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.8 Forest map of the effect of dairy products intake on primary osteoporosis

图9 饮茶对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.9 Forest map of the effect of tea drinking on primary osteoporosis

图10 吸烟对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.10 Forest map of the effect of smoking on primary osteoporosis

图11 摄入谷氨酸钠对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.11 Forest map of the effect of sodium glutamate intake on primary osteoporosis

图12 绝经年限对原发性骨质疏松症影响的森林图(随机)Fig.12 Forest chart of the effect of menopause years on primary osteoporosis (random)

图13 绝经年限对原发性骨质疏松症影响的森林图(固定)Fig.13 Forest map of the effect of menopause years on primary osteoporosis (fixed)

图14 哺乳时长对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.14 Forest map of the effect of lactation time on primary osteoporosis

图15 孕产次对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.15 Forest map of the effect of pregnancy and childbirth on primary osteoporosis

图16 收缩压对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.16 Forest map of the effect of systolic blood pressure on primary osteoporosis

图17 空腹血糖对原发性骨质疏松症影响的森林图Fig.17 Forest map of the effect of fasting blood glucose on primary osteoporosis

3.2 生活习惯与原发性骨质疏松症的关系

BMI常用来衡量人体肥胖程度。已有较多研究者探讨了骨密度与体质量指数之间的关系[21]，发现肥胖能显著降低骨质疏松症的风险。彭幼玲等[22]认为高BMI能够作为一种负荷刺激骨骼和肌肉，稳定骨量，从而降低骨质疏松症的发生。并且有研究者认为肥胖女性体内雌激素水平相对较高，能够调节骨形成和骨吸收之间的平衡，减少骨吸收[23]。然而，亦有研究表明高BMI是骨质疏松症的危险因素，认为当BMI较高时，会使得脂肪细胞过多而骨形成减少。本项Meta分析结果显示BMI的合并结果不具有统计学意义(P>0.05),因此体质量指数与原发性骨质疏松症的相关性目前仍存在争议，需要进一步探讨，但不可否认的是，注重营养均衡，做好身材管理，使身材保持正常状态，维持理想的BMI值对健康是十分重要的。

本次Meta分析结果显示，运动锻炼可以有效增加老年人骨密度，减轻骨质疏松症的患病率，对原发性骨质疏松症属于保护因素(OR=0.52)。在欧洲对绝经后妇女骨质疏松症的诊断与治疗指南中指出，骨质疏松患者及高危人群应定期进行负重运动，并根据需要和患者能力进行调整[24]。张帅军[25]通过大鼠实验发现中等强度的运动能够有效改善大鼠骨质疏松模型股骨的骨密度、骨代谢以及生物力学性能等。因此，建议骨质疏松症高危人群应适当增加户外运动，社区管理人员应加强宣传教育，鼓励老年人多参与广场舞、太极拳等中等强度的运动，预防骨质疏松症的发生。

饮食习惯对骨质疏松症的影响也是不可忽视的。本研究显示服用钙剂(OR=0.57)、摄入乳制品(OR=0.59)均是骨质疏松症的保护因素。钙是骨骼矿化过程中所必需的，人体99%的钙储存在骨骼中，为骨骼提供机械强度，且作为一个矿物质库来维持正常的血浆钙[26]，然而尿液和消化液会导致钙的强制性损失。因此，体外钙的摄入是十分重要的，李娜[27]指出服用钙剂可明显增加骨密度，提升抗骨质疏松症的作用。国外研究显示[28]每日摄入一些乳制品能够明显提高维生素D的水平，降低骨代谢指标，从而降低骨质疏松症的发生几率。

在日常饮食生活中，谷氨酸钠的摄入是不可避免的，众多调味品中都含有谷氨酸钠，本研究结果显示，谷氨酸钠是原发性骨质疏松症的危险因素(OR=1.51)，然而目前针对谷氨酸钠对骨质疏松症的影响作用仅仅局限于谷氨酸钠能够增加钙的流失，尚无法证明是否与骨质疏松症有直接关系，因此其机制仍需要进一步研究。

饮茶对骨质疏松症的影响在国际上仍然存在争议，有的研究证明茶叶中含有氟元素，能够促进钙一类的无机盐沉积，加强骨骼的硬度。Devine A等[29]研究发现喝茶在一定程度上能够防治骨质的流失，预防骨质疏松症的发生。然而也有研究认为茶叶中的咖啡因会抑制成骨细胞的产生，降低成骨细胞的活性，容易引发骨质疏松症。本研究的数据结果也无统计学意义(P<0.05)，因此饮茶是否为骨质疏松症的保护因素或者危险因素尚无定论。

吸烟是骨质疏松症的危险因素(OR=2.34)，FRAX(一种骨折风险预测工具)中所提及的与骨质疏松症有关的8个临床因素中其中一项便是吸烟[30]。烟草中含有的尼古丁对人体各个功能具有强烈的毒性，能促进骨骼中矿物质的溶解，使骨骼强度降低。张芳纯[31]也研究发现与不吸烟的老年人相比，吸烟的老年人骨密度值较小。除对骨骼的影响外，吸烟对呼吸系统，心血管系统也有毒害作用。因此，应加强中老年人的戒烟意识，督促中老年人戒烟。

3.3 女性相关因素与骨质疏松症的关系

与男性相比，中老年女性尤其是绝经后女性患骨质疏松症的概率更大，骨质疏松症女性患者是男性的6～8倍，是值得注意的一个问题。雌激素能够增强人成骨肉瘤细胞的活性，促进骨保护素蛋白基因的转录过程，增强骨保护素蛋白的合成表达[32]，因此能够预防和改善骨质疏松症。老年女性绝经后，雌激素水平骤然变化，且随着绝经年限的增长，患骨质疏松症的风险也越高。本研究证明绝经年限是骨质疏松症的危险因素(OR=2.50)，该结果与易子涵等[33]研究结果(OR=4.70)一致。尽管绝经年限的增加无法避免，但应该加强对绝经后女性骨骼健康的关注，积极防治其并发症的发生。

本研究的结果还表明女性孕产次(OR=1.69)、哺乳时长(OR=2.02)均是原发性骨质疏松症的危险因素。在怀孕和哺乳的过程中存在着钙的需求量增大以及钙的流失[34]，若补充不足，便会导致骨质疏松症的发生。因此护理人员应更加的注重孕产妇及哺乳期妇女的饮食与营养状况，及时补充因妊娠及哺乳过程中损耗的营养物质。

3.4 血压、血糖与骨质疏松症的关系

Meta分析结果表明收缩压是骨质疏松症的危险因素(OR=1.04)，在赵晟珣的研究中对比病例组和对照组发现，收缩压高的老年男性患者更容易罹患骨质疏松症。Kazushi Tsuda等[35]研究发现高血压患者体内存在钙代谢水平异常的情况，24 h内高血压患者的尿钙排泄量明显高于正常血压者，且通过DXA分析显示高血压患者的骨密度明显低于正常血压者，认为血压升高可能会导致骨质疏松症的发生。

同时，骨质疏松症与糖尿病之间的关系也是近些年研究的热点，本研究结果显示空腹血糖与骨质疏松症成正相关(OR=1.26)。付彩雯等[36]也研究发现空腹血糖水平与骨密度密切相关。其相关机制可能与代谢产物影响骨代谢有关。因此对于老年人来讲，应该加强对血糖水平的监控，合理控制饮食习惯，降低骨质疏松症发生的风险。

4 本研究存在的局限性

①本研究纳入的都是病例对照研究，这种研究方法的可靠性不如随机对照设计的可靠性强，观察性研究容易出现的一些偏倚如选择偏倚、信息偏倚等无法避免，可能会造成研究结果的不稳定；②仅仅检索中、英文献，可能会造成某些因素的遗漏，使得原发性骨质疏松症的影响因素无法全部概括；③由于最终纳入的文献偏少，且每一种影响因素所纳入分析的文献数量较少，并未进行偏倚检验，可能存在发表偏倚，使得结果存在误差；④目前针对原发性骨质疏松症影响因素的测量指标尚未统一，例如服用钙剂的量、饮酒量。总之，针对原发性骨质疏松症的影响因素仍需要高质量的原始研究，进一步统一测量标准，深入挖掘其他影响因素，以期在临床上可以更好地预防和延缓原发性骨质疏松症的发生。