FRAX在绝经后骨质疏松症中骨折风险评估的Meta分析

孙兢 包少瑜 张智海

1.中国人民大学医院，北京 100872 2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

骨质疏松症(osteoporosis,OP)属于一类全身性骨代谢性疾病，其特征表现为骨量下降，骨微结构受损，骨脆性增高易出现骨折。绝经后女性患OP的比例明显增加，一项在北京市进行的流行病学调查[1]发现，年龄>50岁的女性患脊柱骨折的概率达15%。在患骨质疏松性骨折的人群中，病残率与死亡率也出现增加。同未发生髋部骨折的患者相比较，出现髋部骨折的患者1年内的死亡率要高出8.4%～36%[2]。WHO于2008年推出了FRAX评估工具，此评估工具是基于脆性骨折临床风险因素联合或不联合骨密度(bone mineral density, BMD)对骨折风险展开评估。当此评估工具未和BMD联用，只需对受试对象病史加以了解，基于其性别、体质量指数(body mass index, BMI)、年龄、体重、身高与7项骨折风险因子即饮酒、曾患骨折经历、继发性OP、父母髋部骨折史、风湿性关节炎、吸烟、应用糖皮质激素经历，便可对今后10年髋部与主要位置发生脆性骨折的概率展开预测。FRAX在国外临床领域的应用率很高，但目前在国内尚缺乏循证学证据。故本研究拟查阅已有文献，总结并探讨FRAX在绝经后骨质疏松症中未与BMD检测联用时评估骨折风险的准确性。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1纳入标准：①临床随机对照试验或横断面研究和回顾性研究文献，仅限中文及英文；②有明确的诊断标准，样本量≥60 例；③研究对象为绝经后骨质疏松症患者；④可直接(或间接)得到FRAX评测的真阳性值(TP)、假阴性值(FN)、假阳性值(FP)以及真阴性值(TN)。

1.1.2排除标准：排除与纳入标准不相符、重复、无法获得全文的文献，及动物实验、疗效评价不明确、统计学方法错误等文献。

1.2 方法

1.2.1文献检索：英文数据库含PubMed、Embase、Cochrane Library; 检索手段:进行postmenopausal、FRAX、osteoporosis等检索词的组合检索;中文数据库含CNKI、VIP、CBM与万方，检索手段:FRAX、绝经后骨质疏松症、骨密度、系统评价等为检索词，取检索条目最多者为最终结果,检索时间范围皆是建库时间至2020年7月。

1.2.2提取文献数据：由2名研究人员用统一的表格分别提取数据，存在争议的数据由研究小组讨论后判定。具体筛选及提取方法: 通过文献标题和摘要初筛; 然后下载并全文阅读进行复筛。借助Excel软件进行文献资料的提取，主要涉及下述提取内容：①纳入文献的主要特征，含作者、国家、发表时间、金标准、设计类型、诊断途径、样本量等；②偏倚风险评估的核心要素；③重点探究的结果测量信息，如 TP、FP、FN、TN 等。主要包括样本量、诊断标准、干预措施、疗效指标、不良反应等。

1.2.3文献质量评估：由2名评价员独立采用 QUAOAS 质量评价工具评价纳入研究的偏倚风险。最终纳入文献围绕偏倚风险做出“低”“高”“不确定”的判定。

1.3 统计学处理

数据处理所用工具为Stata16.0软件。计数、连续变量数据的描述形式依次是“比值比”(OR)、“组间均数的差值”(MD) ，选择95%可信区间(即“95%CI”) 表示。从统计学角度，对各研究间差异性展开探究，借助Spearman相关系数对存在阈值效应与否加以明确，若不存在明显异质性(P>0.10且I2<50%) ，分析则选择固定效应模型; 若存在明显异质性(P≤0.10且I2>50%) ，分析选择随机效应模型，同时借助漏斗图，对测定数据发表偏倚进行评估。

2 结果

2.1 文献筛选

经检索共得到253篇文献，借助软件NoteExpress行去重处理，去重后剩余90篇，再进行人工筛选，剔除掉同纳入条件相悖的文献，最后确定纳入12篇文献[3-14]，文献的质量评价和偏倚评估见图1、图2、表1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Literature screening process and results注：*Pubmed(n=5),The Cochrance Library (n=61),CNKI(n=74),万方(n=20),VIP(n=20),CBM(n=38)。

图2 纳入研究偏倚风险评估图Fig.2 Risk of bias assessment in studies

表1 纳入研究基本特征Table 1 The characteristics of the included studies

2.2 Meta分析结局指标

2.2.1FRAX(不联合BMD)的森林图分析：异质性检验 Spearman 相关系数结果显示：s值等于0.161，P值等于0.618，可见，灵敏度对数与(1-特异度)对数皆显示为低度相关，无阈值效应。经异质性检验发现，在灵敏度方面，P值、I2值依次是0.00、98.69%，在特异度方面，P值、I2值依次是0.00、97.09%，有较为明显的异质性，从图3可以清晰地看到，敏感性及特异性均存在较强的异质性，故均采用随机效应模型进行Meta分析。DOR(Cochran-Q=13.70，P=0.155 3，I2=32.8%)的异质性偏小，借助固定效应模型实施合并处理。调整为随机效应合并效应量。最终得出，对于金标准的敏感度为84.68%，特异性为63.18%。

图3 FRAX(不联合BMD)的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of Metaanalysis in FRAX (not combined with BMD)

2.2.2敏感性分析：由图4可知，分别剔除各项研究后各诊断参数的汇总95%CI与未剔除文献的结果基本重叠。

图4 敏感性分析Fig.4 Sensitivity analysis

2.2.3SROC曲线绘制：基于SROC曲线绘制(图5)，最终得到诊断的准确率为85%，P<0.05。由此可以知道准确率接近骨质疏松症诊断标准。

图5 SROC曲线绘制Fig.5 SROC curve drawing

2.2.4偏倚检验：由结果可知P>0.05，所以不存在发表偏倚(图6)。

图6 偏倚检验Fig.6 Bias test

2.2.5亚组分析：亚组分析结果见图7、图8。

2.2.6PHF(10年髋部骨折概率%) Meta分析结果：共有6项研究[4-5,10-13]对PHF(不联合BMD)进行了比较。①查看敏感度、特异性和异质性：合并敏感度：I2=98.48 %,95%CI:97.93～99.03,P=0.00。合并特异性：P值、I2值依次是0.00、97.61 %,95%CI为96.60～98.61。进而能够明确，不管是特异性还是敏感度，皆有较强异质性表现，改行随机效应合并效应量。最终得出，对于骨质疏松症诊断的敏感度为81.9%，特异性为65.02%；②敏感性分析：分别剔除各项研究后各诊断参数的汇总95%CI与未剔除文献的结果基本重叠；③SROC曲线绘制：AUC=0.83,95%CI:0.80～0.86。最终得到诊断的准确率高为83%，P<0.05。由此可以知道准确率接近骨质疏松症诊断标准;④偏倚检验：采用 Deeks 对称性检验对文献发表偏倚进行分析。P=0.49，不存在发表偏倚。见图7。

图7 PHF(10年髋部骨折概率%)的Meta分析森林图Fig.7 Forest plot of Metaanalysis in PHF(10-year probability of hip fracture %)

2.2.7PMOF(10年主要部位骨折概率%)Meta 分析结果：共有7项研究[4-5,8-9,11-13]对PMOF(不联合BMD)进行了比较。①查看敏感度、特异性和异质性：合并敏感度：I2=97.45 %,95 %CI:96.46～96.45,P=0.00。合并特异性：I2=97.89 %,95 %CI:97.11～96.67,P=0.00。敏感性及特异性均存在较强的异质性，改用随机效应合并效应量，故对于金标准的敏感度为73.5%,特异性为72.71%;②敏感性分析：没有任何一篇文献明显影响此次分析，故继续用随机效应做Meta分析;③SROC曲线绘制：AUC=0.81,95%CI:0.77～0.84。故诊断的准确率高为81%，P<0.05。由此可以知道准确率接近金标准;④偏倚检验：采用 Deeks 对称性检验对文献发表偏倚进行分析。P=0.17，不存在发表偏倚。见图8。本研究共纳入12篇文献，总样本量4 685例。以WHO发布的骨质疏松症诊断标准为金标准，Meta分析结果显示：FRAX敏感度为84.68%,特异性为63.18%。合并SROC曲线绘制，最终得到诊断的准确率为85%，P<0.05，准确率接近金标准。髋部骨折对于骨密度评估方法的敏感度为81.9%,特异性为65.02%。合并SROC曲线绘制，最终得到诊断的准确率为83%，P<0.05，准确率接近金标准。MOF对于金标准骨密度评估方法的敏感度为73.5%,特异性为72.71%。合并SROC曲线绘制，最终得到诊断的准确率为81%，P<0.05，准确率接近金标准。

图8 PMOF(10年主要部位骨折概率%)的Meta-分析森林图Fig.8 Forest plot of Meta-analysis in (10-year probability of major part fracture %)

3 讨论

3.1 证据总结及分析

骨质疏松症的临床表现主要是骨量减少、BMD下降，骨组织微结构受损，自身骨骼脆性提高，承受外界应力能力下降，在外界应力刺激下骨折风险加大，骨折发生率近似正常群体的4倍[15]。因此，临床领域需加强以低骨量女性为主的绝经后群体骨折预防工作。

本次研究结果和以前的文献报道[16]基本一致，FRAX是有效评估骨折高风险的方法。曾有研究[17]认为，使用FRAX(固定或与年龄相关的阈值)作为评估的工具可以比BMD更有效识别高风险人群。但是，设置干预阈值必须针对特定国家。也就是说，不同的国家需要制定不同的FRAX诊断阈值。

Fraser等[18]对加拿大4 778例女性及1 919例男性进行检测，发现FRAX联合BMD能更好预测骨折风险。也有文献[19-23]指出，是否联合BMD来使用FRAX评估骨折风险时，两者没有显著差异。Johansson[24]支持使用FRAX替代单纯使用骨密度值来判断治疗指标，转变为使用主要部位骨折可能性的绝对值，能够让患者直接了解到其未来存在的骨折风险概率。本研究的亮点在于，入选的FRAX文章均是未使用BMD进行估算10年髋部骨折风险概率以及10年内主要部位骨折风险概率。适用于没有骨密度仪的社区医院及各级卫生院等，是一种可以直接使用的、比较准确的预测骨质疏松症的工具。

国内对于FRAX评估工具的研究，目前已经有近百篇相关文献，其中大部分是联合骨密度值进行髋部骨折和主要部位骨折风险进行预测。阅读相关文献可知，国内FRAX评估工具研究得到的诊断阈值与其他国家明显不同，大部分国内文献集中在10年髋部骨折风险概率为1%～2%左右，以及10年内主要部位骨折风险概率为6%～8%左右[25-27]，尤其与美国推荐的10年髋部骨折风险概率3%以及10年内主要部位骨折风险概率20%明显不同，这也是国内进行FRAX工具研究的焦点之一，也是主要争论点之一。因此对FRAX相关文献进行Meta分析是有一定必要性的。

3.2 研究的局限性

①本研究对FRAX评估POMP骨折的文献进行了系统检索，大部分原始研究的方法学质量较低，为横断面研究和回顾性研究，仅有2篇文章是随机对照试验研究，并且存在异质性，需要进一步对非阈值性异质性进行分析。虽进行了亚组分析，也未降低。其他未探讨的异质性来源可能包括研究人群的来源不同、各研究间病例数差距过大、研究人群的年龄差异等。②FRAX工具基于来自欧洲、加拿大、美国和日本9个不同群组的数据，不同国家的阈值不同，不同区域、种族、年龄的阈值也各不相同，各个国家都出现低估的情况，故需要进一步探索适合中国的新阈值；③本研究只是在绝经后骨质疏松症中的应用，由于骨密度对脆性骨折的敏感性较差,笔者建议在绝经后骨量减少的女性中也可以使用FRAX，而不是仅使用BMD，但准确度如何需要进一步探讨。

4 结论

综上所述，FRAX评估不受BMD缺失的限制，可有效识别绝经后骨质疏松性骨折的风险程度。