右侧小脑对卒中后失语的潜在作用：基于格兰杰因果分析的初步研究

张晓彤，李娜，陈兆聪，梁井凤，喻勇，武惠香，康庄，丘卫红

1.中山大学附属第三医院，a.康复医学科；b.放射科，广东广州市510630

失语是由于脑损伤导致已习得的语言能力受损的临床综合征，常表现为理解、表达等障碍，是左侧大脑半球卒中后的常见并发症之一[1]。我国脑卒中患者数量增加且有年轻化趋势[2]，卒中后失语(post-stroke aphasia,PSA)影响患者生活质量的同时，也为社会带来沉重经济负担。PSA 的语言康复效果常不理想，是康复医学的重点和难点之一，其中一个原因可能是由于语言优势半球结构损伤后语言功能网络恢复机制的不明确造成的，探寻PSA 的语言网络重组机制是近年来的研究热点之一。另一方面，小脑在正常语言进程中的非运动性调控作用日益受重视。相关研究表明[5]，“语言小脑”具有右侧偏侧化趋势[3-4]，且通过小脑-大脑之间信息交互参与语言进程。在关注PSA 患者双侧大脑半球功能重组的同时，探讨小脑-大脑功能通路在卒中后失语的功能重组情况，或有助于进一步了解PSA 的语言网络重组机制，且为重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)等神经调控技术带来新的治疗靶点或方案。

近年来，研究者们在基于静息态功能磁共振成像(resting functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)的基础上，以语言相关脑区作为研究重点，通过分析脑卒中后与语言功能相关脑区之间功能连接的强度变化，探讨PSA语言网络潜在的重组机制，为PSA康复治疗提供了重要的理论依据[6-7]。与功能连接相比，有效连接因其能够提供脑区之间信息流方向而进一步提示区域间的功能重组情况[8-9]，近年来常用于脑功能网络重组的研究指标。

格兰杰因果分析(Granger causality analysis,GCA)是rs-fMRI 研究中分析有效连接的重要方法，目前常用作精神疾病、卒中后抑郁或运动障碍的静息态功能网络重组分析[10-14]，但是目前学术上暂无针对PSA 患者的GCA 分析。本研究基于rs-fMRI 技术，分析PSA患者相较于健康对照的低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuations,ALFF)及格兰杰因果(Granger causality,GC)差异，为PSA 语言网络重组提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019 年5 月至2021 年5 月在本院康复医学科住院的PSA 患者19 例，所有患者在入院后行语言功能评估及fMRI 检查，均符合2019 年版“中国各类主要脑血管病诊断要点”诊断标准[15]，诊断为左侧大脑半球缺血性脑卒中；经中文版西方失语症成套检验(Western Aphasia Battery,WAB)[16]评定为失语。

纳入标准：①年龄30～70 岁；②病程15～180 d，病情稳定；③无精神神经疾病既往史；④母语为汉语，发病前语言功能正常；⑤小学以上文化程度；⑥右利手。

排除标准：①意识障碍、严重认知障碍、依从性差，不能配合；②听力、视觉障碍；③磁共振检查禁忌证。

同时纳入17 例性别、年龄匹配的健康人作为对照。

病例组与对照组年龄、性别无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

本研究经中山大学附属第三医院伦理委员会批准(No.[2019]02-492-01)，所有受试者均知情同意并自愿参与本研究。

1.2 方法

1.2.1 fMRI数据采集

采用Discovery MR750 3.0 T 超导型磁共振扫描仪(美国GE 公司)对受试者进行影像学数据采集。rs-fMRI 扫描参数：TR 2000 ms，TE 35 ms，翻转角90°，FOV 240×240 mm，层厚4 mm。3D-MPRAGE 成像参数：TR 8200 ms,TE 3.2 ms，层厚1.2 mm，采集矩阵256×256。

1.2.2 fMRI数据分析

基于MATLAB 2020a 采用Restplus 软件包(http://restfmri.net/forum/restplus)对rs-fMRI数据进行处理。

数据预处理：去除前10 个时间点，时间层矫正，头动校正(去除头动平移＞3 mm、转动角＞3°的数据)。空间标准化，平滑(平滑核6 mm)，去线性漂移。

基于预处理后的rs-fMRI 功能像构建个体全脑ALFF 图谱，标准化后得到mALFF。选择两组间mALFF 存在显著性差异的脑区激活峰值点为中心，半径6 mm 为感兴趣区(region of interest,ROI)。将ROI内平均时间序列定义为种子点时间序列x(n)，全脑其余体素响应时间序列为x(n)，基于全脑体素计算x(n)对y(n)以及y(n)对x(n)的影响。

GCA是一种用于探究某一时间序列能否对另一时间序列作预测的统计假设检验，其基本思想是相较于变量y过去的信息而言，若变量x的过去信息更能解释变量y将来的变化，则认为变量x对变量y存在因果关系[10]。以GC 值作为区域间有效连接的指标，并将GC 标准化为Z 分布(zGC)以提高数据正态性。最后进行zGC 组间独立样本t检验，显著性水平α=0.05。结果经GRF 多重比较校正(voxel level ＜0.01,cluster level ＜0.05)。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0 进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以()表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料以M(Ql,Qu)表示。定性资料用相对比表示，组间比较采用Fisher 确切概率法。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 语言功能情况

病例组失语指数(aphasia quotient,AQ) 31.4(24.41,46.19)，听理解98.00(99.25,138.01)，命名19.00(9.42,32.89)，复述36.00(20.02,50.50)，自发言语5.00(3.68,6.95)。

2.2 mALFF

与对照组相比，病例组全脑mALFF 普遍降低，左侧额下回三角部(left inferior frontal gyrus triangle,LIFGtri)、左侧额中回(left medial frontal gyrus,LMFG)显著降低(P＜0.05)。见表2、图1。

表2 两组mALFF有显著性差异的脑区

图1 两组比较ALFF有显著性差异的脑区

2.3 GCA

ROI→全脑的GCA 结果显示，LIFGtri→LMFG和LMFG→右侧小脑CrusI 的有效连接强度降低。全脑→ROI 的GCA 结果显示，右侧小脑CrusII→LIFGtri、右侧小脑CrusI→LMFG 的有效连接强度增高(表3、图2、图3)。

图2 以LIFGtri为ROI的GCA结果

图3 以LMFG为ROI的GCA结果

表3 两组比较GCA有显著性差异的脑区

3 讨论

ALFF 反映局部神经元的自发神经活动[5,17]，通过比较PSA 患者与健康对照的神经功能活动差异，有助于推测导致PSA 语言障碍的关键脑区。本研究显示，病例组LIFGtri及LMFG 的ALFF 值低于对照组。既往研究证实，LIFGtri作为语言网络背侧通路的关键区域之一，对语言表达起关键作用[18]。有研究表明[19]，额中回是语言网络中整合腹侧通路和背侧通路的关键节点，在语义处理和语言表达过程中起重要作用。本研究与既往研究相符，提示卒中后语言关键中枢的局部神经功能活动减弱是导致患者出现语言障碍的原因。

在基于全脑体素的GCA 分析中，与健康对照相比，PSA 患者LIFGtri→LMFG 的有效连接强度显著降低。额叶各区间结构联系紧密，额下回-额内侧回之间存在着丰富的皮质下连接，区域间有丰富的结构联系以完成信息交互[20]。结合ALFF 结果，我们推测LMFG 的局部神经功能活动降低除了自身结构损伤外，还可能与LIFGtri 对其调控作用减弱有关。提示结构受损的语言关键区域或由于功能联系障碍，对周围语言相关区域调控能力减弱，不利于语言功能的恢复。这也可能是既往研究中兴奋性调控PSA 患者损伤半球Broca区有助于语言恢复[21-23]的原因之一。我们推测，高频刺激左侧Broca区，不仅有利于Broca区残存区域的功能代偿，还可能会通过增加Broca 区对损伤周围语言相关区域的有效连接达到进一步功能代偿的目的。目前暂无相关研究探讨神经调控治疗PSA 的语言网络有效连接改变的机制，今后可通过分析神经调控干预前后刺激靶点与大脑间的有效连接改变来验证相关假设。

本研究还发现，左侧脑区到右侧小脑的有效连接强度减少，而右侧小脑到左侧相应脑区的有效连接强度增加，提示幕上语言相关脑区局部神经活动的降低导致其对小脑相关脑区的功能调控减弱；右侧小脑增加对相应脑区的有效连接以代偿小脑-大脑间减弱的交互信息流。

小脑在语言调控中的潜在作用正逐渐受到重视[24-25]，“语言小脑”是近年来的研究热点[26-27]。与左侧大脑半球为语言优势半球相似，小脑调控语言功能也具有一定的“右侧偏侧化”特征。一项Meta 分析显示[3]，小脑在多种语言任务进程中均出现激活，其中激活最强的团块之一位于右侧小脑Crus I/Crus II。右侧小脑半球Crus I、II与对侧前额叶连接密切[28]，提示右侧小脑Crus I、II 在正常语言调控中可能起着重要作用。本研究提示，PSA 患者幕上语言区域到右侧小脑相关脑区有效连接调控减弱，而右侧小脑到左侧语言相关脑区有效连接调控增强，以代偿区域间信息交互减少的状况。结合前人对右侧小脑在正常语言过程中的发现，我们推测右侧小脑在PSA 患者中起着潜在调控作用，右侧小脑Crus I、II 的功能状态改变，可能会通过右侧小脑→左侧语言相关脑区的有效连接通路而改变左侧大脑半球语言相关残存区域的功能状态，而起到调控语言功能的目的。

小脑到大脑的调控作用是否有利于语言功能的恢复目前仍未有定论。既往采用兴奋性tDCS 刺激右侧小脑可以观察到受试者语言能力的提升[29-30]；但采用抑制性tDCS 刺激右侧小脑也得到相似的结果[31]。右侧小脑可能是PSA 患者促进语言恢复的潜在调控靶点，但是这种有效连接通路对语言功能的确切调控作用如何，以及对右侧小脑进行抑制还是兴奋性调控才能达到语言功能恢复的目的仍值得探讨。

值得注意的是，本研究并未发现LIFGtri、LMFG与大脑其他语言相关脑区，特别是右侧大脑半球镜像语言区的有效连接改变情况，推测可能是由于本研究纳入的失语患者严重程度差异导致组间比较差异不显著所致。既往研究提示，卒中后不同损伤程度的患者功能代偿优势半球不一，结构损伤严重的患者可能更需要右侧大脑半球代偿[32-33]。今后可通过细分PSA 严重程度并增加样本量进行进一步探讨。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。