再生疗法和康复治疗的联合应用对神经疾病运动功能的康复效果：Scoping综述

刘于畅，徐昕

上海体育学院，上海市200438

神经疾病可严重影响患者的运动功能，并可导致巨大的经济支出，是患者和护理人员负担的主要来源。美国等国家每年在相关费用上的支出超过8000亿美元[1]。虽然已经开发了许多治疗方法[2]，但仍然没有达成共识的有效的治疗方法来促进神经疾病运动功能的恢复，而康复医学是促进患者运动功能恢复和改善患者生活质量的重要组成部分[3]。

当内源性再生机制不足或完全丧失时，再生医学技术已被研究作为增强宿主组织愈合能力的一种手段，其目标是通过在基因、细胞、组织或器官等水平上，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能。近年来，再生疗法已成为治疗神经疾病的一种有前景的治疗方法。但该方法目前还不能被通用，再生疗法通常需要移植细胞的存活和分化为成熟细胞，并进一步功能化为组织或器官。然而，目前缺乏关于如何支持细胞移植后的存活、分化和功能化的相关信息。随着再生医学越来越多地应用于临床，再生医学干预后如何实施临床手段和患者管理使这些技术达到最好的治疗效果是一个重要的有待解决的问题。

“再生康复”的理念就是为了解决这个问题而发展起来的。该词首次出现在2010 年，Ambrosio 等以骨骼肌损伤为例，提出再生疗法和康复治疗联合应用时，骨骼肌损伤的治疗可以获得最大的功能效益[4]。此后美国物理医学会将再生康复定义为：是康复医学和再生医学的原理和方法的整合，其最终目标是开发创新和有效的方法，通过促进组织再生、重塑和修复来优化功能的恢复[5]。再生疗法和康复治疗的联合干预是优化患者功能恢复的一个关键领域[6-7]。

众所周知，包括运动疗法、物理因子治疗等在内的康复治疗方法具有直接的再生效益，如调节局部干细胞微环境、影响干细胞分化和动员、促进生长因子的分泌、增强血管生成等[8]。多项研究表明[9-11]，康复治疗的介入可促进移植后组织的再生。并且康复治疗可通过修剪神经突触改善由于细胞疗法短时间产生的过多神经连接而导致功能障碍[12]。因此，康复医学将在再生医学中发挥重要作用。

干细胞治疗作为脑卒中的新兴范例(Stem Cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke,STEPS)指南提出，康复治疗将在干细胞疗法过程中发挥重要作用[13]。尽管人们对再生康复作为一种治疗神经疾病的全新方法寄予希望，但该领域研究仍处于起步状态，其证据支持仍然有限。本文采用Scoping 综述方法，通过检索、选择和整理分析“再生康复”领域的研究文献，评估再生疗法和康复治疗的联合干预对神经疾病运动功能恢复的影响，分析相关的研究进展，为未来相关理论研究和临床实践提供参考与借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以Arksey 等[14]提出的Scoping 综述方法对再生疗法(包括细胞疗法、营养因子注射、组织工程等)和康复治疗联合作用于神经疾病的研究应用进行分析。中文检索数据库包括中国知网和万方数据库，英文数据库包括PubMed 和Web of Science，检索时间为建库至2021年4月1日，并辅以参考文献回溯及手工检索。

中文检索词：神经疾病、再生医学、干细胞、细胞疗法、组织工程、康复、运动、物理疗法、运动功能。

英文检索词：neurological diseases、regenerative medicine、cell therapy、tissue therapy、tissue engineering、rehabilitation、exercise training、physical therapy、physical stimulations、motor function。

1.2 研究纳入标准和排除标准

纳入标准：①语言为英文或中文；②纳入的文献为全文；③主题是关于神经疾病的研究；④研究的干预方式涉及再生疗法和康复治疗的联合作用；⑤临床研究或基础研究。

排除标准：①学位论文；②不能获取全文；③单独研究再生疗法或者康复治疗对神经疾病的影响；④个案研究、观点、评述类文章。

1.3 文献筛选和资料提取

在电子数据库搜索中确定文献后，由两名成员独立进行文献筛选和数据提取，提取内容包括作者、发表时间、国家、研究目的、研究对象、研究方法和过程、研究结果和结论。文件筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2 结果

2.1 纳入文献基本特征

经过筛选最终纳入26 篇文献，其中英文17 篇，中文9篇。约85%的文献发表时间为2014年之后。文献主要来自8 个国家(中国15 篇，日本4 篇，美国2篇，韩国、伊朗、巴西、加拿大、新加坡各1篇)。26篇文献中有23 篇动物实验，3 篇临床试验，其中随机对照试验1篇、非随机对照试验2篇，共有128例患者参与研究。纳入的文献Scoping 分析结果见表1和表2。

表1 纳入文献的Scoping分析结果(基础研究)

表2 纳入文献的Scoping分析结果(临床研究)

2.2 再生康复的干预方法

2.2.1 再生疗法

在再生康复的目前应用研究中，关于再生医学所应用的干预方式主要为干细胞移植，如脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、神经干细胞、神经嵴干细胞，此外还包括生物支架移植、富血小板血浆注射、嗅鞘细胞移植、神经营养因子注射。

2.2.2 康复治疗方法

在基础研究中，所采用的康复治疗干预多为跑台运动和滚筒训练，此外还有涉及物理因子治疗，如电刺激、重复经颅磁刺激、低温疗法、超短波，以及传统康复，如针灸；而在临床研究中，再生康复所采用的康复治疗干预多为综合性康复治疗措施，包括运动疗法(如转移训练、平衡协调训练、肌力训练、关节活动度训练、斜板床站立训练等)、物理因子治疗、作业治疗、高压氧治疗、针灸等。

2.3 运动功能的评价方法

动物实验中运动功能的评价方法有行为学测试法(如抓握测试、任务导向性测试、斜坡实验测试等)、肌力测量、大鼠脊髓损伤行为评分、步态分析。在临床研究中，对患者运动功能的评价方法主要为量表法，如美国脊髓损伤协会(American Spinal Cord Injury Association,ASIA)运动评分、功能独立性评定(Functional Independence Measure,FIM)、Fugl-Meyer 评 定法、改良Barthel指数。

2.4 再生疗法和神经康复的联合干预对神经疾病运动功能的干预效果

2.4.1 脑卒中

9 项研究考察再生疗法和康复治疗的联合应用对脑卒中的影响，1项为临床研究，8项为动物研究。动物研究均以大鼠中脑动脉闭塞为模型，其中4 项以跑台运动作为康复策略，证实间充质干细胞移植和跑台运动相结合可显著降低凋亡细胞的数量，减少病灶梗死面积，增加神经干细胞的迁移、分化、存活率，以及诱导突触发生，进而改善运动功能[9,16,19,28]。Mu 等[27]以丰富环境康复策略，同样证实联合治疗可改善大鼠前肢功能恢复。丰富环境是指在笼子内提供不同类型的活动工具，如滚筒、爬梯，以增强认知和感觉运动刺激[38]。此外，有3 项研究以物理因子刺激作为康复策略，如低温刺激、电刺激以及经颅磁刺激，证明物理因子治疗与细胞移植相结合可减少细胞凋亡、炎症反应以及病灶梗死面积，并可以通过促进神经元分化和移植细胞向目标区域的迁移来促进运动功能的恢复[10,21-22]。

1 项临床非随机同期对比观察试验发现，对于出血性脑卒中患者，细胞移植和综合康复治疗联合干预可显著减小病灶范围，改善患者的Fugl-Meyer评定量表评分、改良Barthel指数[36]。

续表

2.4.2 脊髓损伤

关于脊髓损伤，纳入分析12 项研究，其中2 项为临床研究，10 项为动物研究。Weishaupt 等[15]发现BDNF 注射和功能训练联合干预对肢体功能的改善具有显著的协同作用。Lin 等[26]将再生组织工程和步态训练联合应用，4 周后观察到康复组踝背屈肌群的肌力显著大于非康复组。Tashiro 等[17]和Kim 等[20]发现干细胞移植和跑台运动的联合干预可通过促进神经元分化、中枢模式发生器成熟、轴突再生、BDNF 和突触素I的表达，促进运动功能恢复。此外，细胞移植联合早期康复训练，可抑制受损脊髓中Nogo-A、Ng R的蛋白表达[30]，降低半胱氨酸蛋白酶-3 和髓过氧化物酶的表达[33]，增高神经干细胞的存活率和分化率[29]，增加BNDF 的表达[31]，促进脊髓损伤大鼠神经突触和血管的再生[34]，进而改善大鼠下肢运动功能。

在临床研究中，徐远红等[37]发现干细胞移植和综合康复治疗的联合干预组FIM 评分优于单一治疗；但Larson 等[35]发现联合干预和单独运动干预组之间在运动功能上没有显著性差异，可能由于样本量小，并且没有对细胞移植组进行长期随访，而只记录了早期的恢复效果。

2.4.3 周围神经损伤

关于周围神经损伤，纳入3 项动物实验，均以坐骨神经损伤为模型。Zhu 等[11]发现富血小板血浆注射和低剂量超短波的联合干预使轴突再生、有髓神经纤维密度和直径以及髓鞘厚度显著增加，肌肉萎缩显著改善。Du等[23]发现神经元细胞移植1 h后进行持续1 h的电刺激(频率20 Hz、脉宽100 μs)可通过增加施万细胞分化程度、神经元数量及腓肠肌湿重，改善大鼠步态。Song 等[18]报道在植入神经导管后增加电刺激可通过提高BDNF、GDNF 和NT-3 的水平加快神经再生。但两项研究均没有对运动功能变化进行研究。

2.4.4 其他神经疾病

在帕金森疾病的研究中，Cucarián 等[25]将间充质干细胞移植到大鼠纹状体后使其进行跑台训练，结果显示单独运动组和联合干预组在运动表现方面恢复最佳。在脑瘫疾病的研究中，介小素等[32]发现针刺和神经干细胞联合治疗可以明显改善脑瘫幼鼠的运动能力，并提出其机制可能与其抑制Bax 蛋白表达、上调Bcl-2蛋白表达、减少神经细胞凋亡有关。

3 讨论

早在1997 年，Polgar 等[39]便提出将“运动康复与神经移植相结合”或“神经外科康复”，即神经移植后以运动为主的康复治疗可导致移植神经元与宿主微环境更好的整合。本文对该观点进行论证，讨论再生疗法和康复治疗联合干预对神经疾病运动功能的康复效果。多项研究结果表明，这些治疗方法对运动功能的恢复具有协同作用，并有望应用于临床，但有必要进一步积累证据。联合干预对神经疾病具有广泛的影响，如可显著改善神经细胞分化程度[10]、促进轴突再生[20]、增加干细胞的迁移[23]、促进神经营养因子分泌[18]、增加突触形成[16]、抑制神经元细胞和干细胞的凋亡[9]、减少梗死面积[19]，都可能促进肢体运动功能的恢复。这些联合干预的成功例子预示着康复治疗可继续扩展到更广泛的再生医学领域。

再生康复在神经疾病中的应用仍存在众多有待解决的问题。如再生医学和康复医学联合干预的实验研究仍较少，多数研究还是基于动物模型，而实验性康复治疗干预与临床实践具有一定的差异性。如在实验动物中，康复治疗干预通常是通过跑台训练来模拟，虽然以可测量和可重复的方式激活神经肌肉系统，但并没有模拟患者所接受的多种物理治疗方法。此外，对康复指南缺乏共识是再生康复研究的另一个障碍。绝大部分可导致功能改善的物理刺激，很少在关键参数水平上有严格表征，例如康复治疗介入的时间、频率、强度和持续时间。

以再生医学和康复医学为中心的跨学科合作对于再生康复研究至关重要。因此，连接这些领域是未来必须解决的一个问题[40]。虽然跨学科研究在概念上可取，但合并这些领域的有效途径仍不清楚，康复医学工作者很少有机会学习再生医学领域的相关知识。同样的障碍也阻碍了再生医学的工作者对康复医学的了解，使再生医学工作者往往更重视使用先进的技术来诱导分子水平、细胞水平以及组织水平的改变，而忽略了临床康复治疗所产生的效果。再生医学与康复医学之间的脱节阻碍了再生疗法的有效临床转化。

为此，来自全球的16 个机构在2014 年组成国际再生康复联盟，该组织成员以跨学科研究中心、相关专业课程、学位授予、国际研讨会和合作资助为战略措施，培养了一批在再生医学和康复医学的原理和方法方面都接受过严格培训的临床医生、治疗师和基础研究者，旨在推动这一新兴跨学科领域的发展。并且，世界卫生组织康复指南建议应提供多学科的康复人力资源，并与高等教育部门合作，以满足不同服务对象的健康需求[41]。而目前美国多所大学已经成功引入再生康复的相关课程，并组建包括外科、基础医学和康复医学跨学科研究小组[40]。

综上所述，再生康复，即再生疗法和康复治疗的联合应用为神经疾病的治疗开拓了新的领域。然而，该治疗方法目前处于起步阶段，仍需要进行大量的科学研究来提供理论和实证支撑。未来发展可参照国际相关战略措施，建立包括康复医学工作者和再生医学工作者在内的跨学科工作组，组织跨学科研讨会议，深入交流再生医学与康复医学之间协同关系的研究成果，明晰与再生康复领域相关的新研究方向以及指导和培训相关研究工作者，进一步推进基础研究者、临床医生以及康复治疗师协同工作以开发更有效的联合治疗方法。未来，康复医师和治疗师应将对组织、细胞和分子水平上的生物力学的理解整合到临床实践中，最大限度地利用康复治疗方法以及发挥再生疗法的作用，进一步促进康复治疗在再生疗法中的应用。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。