甲状腺癌的规范诊治

姚 京， 李 晨， 田 文

（解放军总医院普通外科医学部甲状腺（疝）外科，北京 100853）

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，也是目前发病率增长最快的恶性肿瘤。根据病理类型主要分为分化型甲状腺癌 （differentiated thyroid cancer,DTC）、髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。 其中90%以上是DTC，国外报道其5年生存率超过97%，Ⅰ期和Ⅱ期病人5年生存率甚至接近100%[1]。但我国统计2005年甲状腺癌5年生存率却仅为67.5%[2]，究其原因可能与我国医疗资源分布不均、诊治不规范有关。随后的10年间各种甲状腺肿瘤诊治指南和专家共识相继出版发布，规范化诊治理念逐步深入人心。2015年，我国甲状腺癌5年生存率已升至84.3%[2]，但与同期美国甲状腺癌5年生存率98%相比，仍有较大差距。未来10年应继续深入推广甲状腺癌的规范化诊治理念，让更多的医师和病人从中受益。本文从早期诊断、手术方式、手术安全和术后管理等方面对甲状腺癌诊治规范进行阐述和展望。

早期规范化诊断为后续精准治疗指明方向

早期规范化诊断是提高整体诊治水平的关键，也为后续精准治疗指明方向。早期规范化诊断包括对甲状腺结节的评估，首选超声检查。检查结果与超声医师的临床经验密切相关。此外还可选择超声造影、CT或MRI等检查。如考虑MTC，则需查血降钙素和癌胚抗原水平，同时询问家族史，必要时行基因检测。对于影像检查提示可疑恶性结节，首选细针穿刺抽吸活检（fine needle aspiration biopsy,FNAB）。为提高FNAB的准确性，也可行BRAFV600E突变、Ras突变、RET/PTC重排等的检测，或穿刺洗脱液甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）的监测，以提高穿刺诊断阳性率。只有明确甲状腺结节的性质，才能制定合理的治疗方案，包括手术切除、淋巴结清扫范围以及靶向药物治疗等。随着超声检查的发展，甲状腺可疑恶性结节发现时直径多＜1 cm。根据2012年中国版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[3]，结合美国ATA和NCCN指南，对于直径＜1 cm的DTC行单侧腺叶切除+峡部切除术+中央区淋巴结清扫术即可，但必须以术前FNAB明确DTC或高度怀疑DTC为前提条件。临床经常遇到术前无病理诊断、只能依靠术中冷冻病理诊断的情况。由于冷冻病理检查的诊断准确度低于石蜡常规病理检查，因此术中可能无法明确病理诊断。此时手术医师只能按照良性结节手术处理原则来执行。术后1周石蜡病理检查结果如为恶性，则需二次手术，切除残余腺体，并清扫中央区淋巴结。这势必增加病人创伤和出现并发症的风险。因此，早期诊断必须规范化，建议有能力开展甲状腺FNAB的医院在治疗前必须对可疑的甲状腺结节行FNAB，明确诊断后再行治疗。这样既避免不必要的手术，又对甲状腺肿瘤早发现、早诊断、早治疗。

手术方式的规范化

手术切除病灶是甲状腺癌治疗的重要方法。手术方式规范化包括甲状腺腺体切除范围规范化、颈部淋巴结清扫范围规范化以及手术操作安全和颈部功能保护等[4]。

一、DTC手术方式

DTC的手术治疗原则是对原发病灶，应根据肿瘤大小、侵犯周围组织，病人性别和年龄、家族史和既往史，各种术式的利弊和病人意愿，细化外科处理原则，合理指定手术方案。对转移淋巴结，则应根据中央区淋巴结转移数目、病人年龄等决定颈部淋巴结清扫范围。根据2012年中国版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》，DTC手术方式只有两种：甲状腺腺叶+峡部切除术和全/近全甲状腺切除术，同时术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经的情况下行病灶同侧中央区淋巴结清扫术，对cN1b期的DTC病人行颈侧区淋巴结清扫术。手术方式的选择必须基于FNAB的结果。如怀疑颈侧区淋巴结转移，则应行FNAB，明确是否存在淋巴结转移。根据FNAB结果结合超声检查、性别、年龄等因素，综合考虑合适的手术方式。对肿瘤体积较大、可疑包膜外侵犯的应增加颈部增强CT或MRI检查明确肿瘤侵犯范围以决定手术方式。DTC预后较好，因此对直径＜1 cm的肿瘤，手术切除范围可适当缩小，但至少行单侧腺叶切除+峡部切除+中央区淋巴结清扫术，不建议腺叶部分/局部切除术。如病人＞45岁，超声检查提示多灶性病变，肿瘤位于腺体边缘、已出现包膜外侵犯，或术前中央区/颈侧区淋巴结穿刺提示转移，则应行全/近全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫±颈侧区淋巴结清扫术，为术后行碘131治疗作好准备，同时也便于术后监测Tg。

二、其他类型甲状腺癌手术方式

MTC的手术方式选择必须根据《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）》[5]建议。无论是否存在远处转移，对原发灶可手术的病人，全甲状腺切除术均应作为初始的手术治疗方式。对散发性或遗传性MTC，cN1a均应行治疗性中央区淋巴结清扫。对cN0期病人，推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区淋巴结清扫。对cN1b期病人，则需行治疗性颈侧区淋巴结清扫。cN0期病人是否行预防性颈侧区淋巴结清扫，目前存在争议。

ATC恶性程度高，具有病情进展迅速的特征，很快累及邻近组织器官，预后差。病灶发现时往往已很难彻底清除，术后复发率高，需辅助放疗和化疗。更多选择减瘤术，以保持呼吸道通畅为目的。

三、术中功能保护和能量器械使用的规范化

（一）术中神经监测使用的规范化

甲状腺手术中神经损伤是重要的并发症之一，包括喉返神经损伤和喉上神经损伤。报道甲状腺初次、再次和多次手术喉返神经暂时性损伤发生率为2.1%、3.8%和9.5%，永久性损伤发生率为1.0%、1.5%和4.8%[6]。喉上神经损伤发生率为5%～28%[7-9]。术中神经监测 （intraoperative neuromonitoring，IONM）快速识别喉返神经和喉上神经，并评估其功能，能保护神经，提高手术安全性和手术效率。为了IONM在国内规范化使用，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会分别于2013年和2017年发布 《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南（中国版）》和《甲状腺及甲状旁腺术中喉上神经外支保护与监测专家共识（2017版）》[10-12]。指南和共识有助于甲状腺外科医师更好地掌握喉返神经和喉上神经的生理解剖，强化保护意识，规范操作方法，使甲状腺外科手术精细化。同时也明确IONM适应证和操作步骤，并对常见故障进行分析，提出相应的解决方案，使我国术中神经保护进入精准化时代。

（二）甲状旁腺功能保护的规范化

甲状旁腺损伤导致的甲状旁腺功能减退也是甲状腺手术重要的并发症之一。甲状旁腺损伤主要由甲状旁腺误切除、损伤和血运障碍等引起。术后暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为14%～60%和 4%～11%[13]。甲状旁腺损伤的主观因素为手术医师对甲状旁腺的解剖，如位置、形态和血运等不熟悉。客观因素为甲状旁腺体积较小，颜色与周围脂肪组织近似，且解剖位置易出现变异。甲状旁腺主要有术前定位和术中定位两种方法。术前定位技术包括99mTc-甲氧基异丁基异腈（99mTc-MIBI）双时相平面显像、颈部超声、颈部CT和MRI检查等。术中定位技术包括甲状旁腺激素快速监测、亚甲蓝染色正显影、纳米炭染色负显影、99mTc-MIBI联合γ探针以及近红外自体荧光显像[14-16]。目前，外科医师更倾向于术中定位。其中纳米炭淋巴示踪剂应用较广泛，可通过负显影技术很好地显露甲状旁腺的位置，精准地保护甲状旁腺及其血供。同时还能使周围淋巴结黑染，起到显示淋巴结的作用。在保护甲状旁腺的同时，也提高淋巴结的检出率。为规范甲状旁腺寻找和保护技术，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会在2015年发布了甲状腺手术中甲状旁腺保护的专家共识，以降低甲状旁腺损伤的发生率[17]。

（三）术中能量器械使用的规范化

随着外科能量器械技术的不断改进和发展，外科医师在电刀之外，有了更多、更好的能量器械可选择。超声刀和LigaSure等新型能量器械使甲状腺手术操作更方便快捷，在提高手术安全性的同时也降低手术并发症的发生率，为甲状腺精准外科的发展提供了硬件保障。超声刀将电能转化为机械能，通过高频机械震荡产生摩擦热和剪切力，使组织细胞水分子汽化，破坏胶原蛋白结构，蛋白质凝固后切开组织、凝闭血管。与传统的电刀相比，超声刀止血效果好，热损伤小，对神经肌肉无电刺激作用，可代替传统手术分离、钳夹、切断、结扎和剪线等操作，提高手术效率。LigaSure血管闭合系统是一种特殊的双极电凝系统，可凝闭直径7 mm的血管和组织束，凝闭迅速、焦痂少，在保持术野清晰的同时缩短手术时间[18]。

四、手术入路的规范化

甲状腺手术传统切口多选择颈前低领弧形切口，术后瘢痕明显，尤其是瘢痕体质的病人。为做到颈部无瘢痕，甲状腺外科医师运用腔镜手术技巧，采用多种新入路完成甲状腺手术，包括胸乳入路、全乳晕入路、腋窝入路、经口腔前庭入路、耳后入路等。手术操作方式也由人工操作扩展为达·芬奇机器人。诸多手术入路和操作方式改变的目的是将颈部手术瘢痕转移到隐蔽部位。但不管入路、手术操作方式如何改变，手术切除范围和淋巴结清扫范围不能改变，手术治疗规范化的初衷不能改变。要遵循治疗第一、美容第二的原则。

术后管理的规范化

为规范DTC术后管理，发布了《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识（2020版）》[19]，从术后近期管理到术后远期管理以及随访期管理等都进行了详细阐述。目的是使术后管理规范化，最终让病人获益。

一、促甲状腺素抑制治疗的规范化

促甲状腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制治疗是甲状腺癌术后，特别是DTC术后的重要治疗方法之一，与术后复发、转移和癌症相关死亡关系密切。甲状腺为人体重要的内分泌器官，维持机体新陈代谢并促进蛋白质合成。DTC术后腺体被全部或部分切除，血清甲状腺素下降，从而导致TSH升高。后者可作用于TSH受体，增加甲状腺蛋白的特异性表达，促进肿瘤增生，出现复发和转移，影响DTC预后[20-23]。TSH抑制程度与病人初始复发危险度分层密切相关。中国版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》建议高危DTC病人术后TSH 抑制＜0.1 mU/L，低危 DTC 病人 0.1～0.5 mU/L，即可显著改善总体预后[3]。但长期使用超生理剂量的甲状腺激素会造成亚临床甲亢，导致心血管病相关事件住院和死亡风险增加。对于绝经后妇女，还会增加骨质疏松的发生率，增加骨折风险。临床医师应根据DTC病人的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的不良反应风险分层，设立个体化目标（见表1）。

表1 DTC术后TSH初始抑制目标

二、碘131治疗的规范化

碘131治疗是DTC术后治疗的重要方法之一，也是远处转移DTC病人的首选治疗。通常分为两个阶段：第一阶段，清除DTC术后残留的甲状腺组织，简称清甲；第二阶段，清除手术不能切除的DTC转移灶，简称清灶。DTC手术后应选择性应用碘131清甲治疗，且在有资质医院的核医学科进行。但约2/3的远处转移DTC病人在后期治疗过程中或初始治疗时就丧失摄碘能力，转变为碘难治性DTC（radioiodine refractory-DTC,RAIR-DTC），10 年生存率仅为10%，部分进展期病人生存期仅3～5年。针对这部分病人的治疗方法十分有限，自然病程进展各异，从几个月到几年不等。病情进展迅速时可考虑分子靶向治疗。目前，靶向药物索拉非尼和仑伐替尼作为快速进展期RAIR-DTC的一线靶向治疗药物，已在世界范围内开始应用。但药物抵抗和无法耐受的毒副反应均限制靶向药物的使用。研究报道，与多激酶抑制剂或免疫疗法联合应用，在临床试验中表现出一定的有效性及安全性，或成为RAIR-DTC一线治疗失败后的替代疗法[24-26]。

三、靶向治疗的规范化

甲状腺癌的靶向治疗目前主要集中于MTC及晚期甲状腺癌。MTC具有众多基因突变，是系统治疗的潜在靶点。众多酪氨酸激酶抑制剂药物涵盖了MTC的治疗靶点，已针对晚期MTC开展多项临床试验。结果显示，MTC有大量免疫细胞浸润和免疫分子表达，其中PD-L1表达与肿瘤复发相关，提示免疫检查点抑制剂可能在晚期MTC中有潜在治疗价值[27]。目前，靶向治疗是肿瘤治疗的热门领域，众多靶向药物尚处于实验室研究或临床试验阶段，具体疗效还有待进一步观察。

甲状腺癌多学科治疗的规范化

甲状腺癌从早期发现到治疗涉及诸多学科。早期诊断涉及超声、CT、放射性核素显像、血液学检查等，治疗是以外科为主的综合治疗，包括外科手术、内分泌治疗、碘131治疗、放疗、靶向治疗等，以及其他复诊科室等多学科参与。通过多学科（multidisciplinary team,MDT）综合治疗协作组模式为甲状腺癌病人制定更科学、合理、有效的诊疗策略，减少并发症的发生、提高治愈率、延长生存期、提高生活质量[28]。MDT模式已在多种类型肿瘤治疗中开展，如乳腺癌、结肠直肠癌等，均取得满意的效果。特别是对于一些复杂疑难病例，采用MDT模式可最大限度发挥各学科优势，打破学科间屏障，加强学科间协作，为病人提供最佳诊疗方案，真正做到个体化、精准化治疗[29-32]。

结 语

治疗甲状腺癌需进行精确的疾病分期及危险分层，规范化随访，避免过度治疗。最终基本目标是提高病人的总生存率和无病生存率，降低肿瘤复发和转移率。规范化治疗必须完整切除甲状腺癌原发灶，包括侵袭至甲状腺被膜外的肿瘤组织和转移淋巴结。淋巴结转移和甲状腺肿瘤残留是影响预后的重要因素。甲状腺全切除是保证术后放射性核素治疗有效性，消融残留或转移性病灶的前提。TSH抑制治疗、放射性核素治疗、靶向治疗等发挥综合治疗作用。准确的疾病分期和危险分层以指导评估预后、制定随访计划和后续治疗方案，也是甲状腺癌规范化治疗体系不可或缺的一部分。

目前已出版和发布诸多相关指南和专家共识，目的是进一步推广甲状腺癌的规范化诊治，只有规范化诊治才能做到早发现、早诊断、早治疗，制定个体化治疗方案和综合治疗方案[33]。未来甲状腺癌的诊治方向是人工智能（artificial intelligence,AI）。基于大数据开发的AI超声诊断系统，未来可帮助超声诊断医师快速准确地作出判断，提高超声检查报告的准确性。5G网络的构建配合机器人技术成为甲状腺诊治的发展方向。