靶向药物时代局部晚期甲状腺癌的新辅助治疗

黄乃思， 陈嘉莹， 嵇庆海， 王 宇

（复旦大学附属肿瘤医院头颈外科 复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032）

甲状腺癌中多数为分化型甲状腺癌，经规范治疗后预后良好。但仍有一部分复杂难治。这类病人包括局部晚期分化型甲状腺癌和髓样癌、甲状腺低分化癌、甲状腺未分化癌等。局部晚期甲状腺癌是指肿瘤明显侵犯周围器官及结构，如喉返神经、食管、气管、喉，包绕颈部大血管、纵隔血管，以及广泛侵及皮肤、皮下软组织或颈部肌肉的甲状腺癌[1]。局部晚期甲状腺癌占所有甲状腺癌病例的5%左右[2]。与早期甲状腺癌相比，局部晚期甲状腺癌手术范围广、创伤大、局部复发率高，是甲状腺癌病人的主要死亡原因之一[3]。据报道，这部分病人局部治疗失败，导致死亡的主要原因为出血、气道梗阻以及感染[4-5]。

由于甲状腺癌对放、化疗不敏感，局部晚期甲状腺癌的治疗仍以手术治疗为主，而术中是否能R0切除（镜下肿瘤无残留），与疗效息息相关。相对于R2切除（肉眼肿瘤残留），R0切除可明显延长生存期，降低局部复发率。分化型甲状腺癌即使只达到R1切除（镜下肿瘤残留），通过后续131I治疗或局部放疗，仍能获得较好的局部控制率[1,6]。目前，局部晚期甲状腺癌的手术治疗具有一定的技术瓶颈，是甲状腺癌治疗中的难点。一方面，局部晚期甲状腺癌的手术技术难度高，涉及气管切除重建、喉切除、胸骨劈开、食管切除重建、大血管分离或切除重建、皮瓣转移或移植等[1]，需有经验的中心才能开展。另一方面，局部晚期手术的并发症发生较多，出现出血、感染、皮瓣坏死、食管瘘、甲状旁腺功能减退的概率远高于早期甲状腺癌手术。并发症发生的管理不当可影响病人的生存质量、延误后续治疗的衔接，甚至直接影响生存时间。

近年来，随着靶向药物在甲状腺癌领域应用的增多，部分研究者将靶向药物用于局部晚期甲状腺癌的新辅助治疗。本文通过研究回顾及经验总结，对甲状腺癌的新辅助治疗进展进行梳理，为局部晚期甲状腺癌的治疗提供新思路。

新辅助治疗的意义

新辅助治疗这一概念于1970年由Haagensen和Stout提出，通过全身化疗使肿瘤退缩，使局部晚期、无法手术的乳腺癌病人可接受根治性手术[7]。至今，新辅助治疗的作用主要有以下几个方面：①肿瘤降期，使不可手术的肿瘤变为可手术，提高手术切除率；②肿瘤退缩后，提高肿瘤累及器官功能的保留；③全身治疗先于局部治疗进行，有利于杀灭肿瘤微转移灶，以免手术延误全身治疗的时机；④可观察肿瘤对药物的敏感性，指导后续治疗方案。

在甲状腺癌领域中，新辅助靶向治疗研究较为有限，目前主要为病例报道。其可能的应用场景有：①对无法手术的甲状腺癌病人，新辅助治疗使其获得手术机会；②预估手术可能有残留的病人，新辅助治疗后肿瘤退缩，达到肿瘤的完整切除；③肿瘤退缩后可保留重要器官功能，改善生活质量；④分化型甲状腺癌经新辅助治疗后，局部手术可使病人获得后续放射性核素治疗的机会。

新辅助靶向治疗的回顾

一、分化型甲状腺癌新辅助靶向治疗

多靶点酪氨酸激酶抑制剂 （multitarget tyrosine kinase inhibitor，mTKI）是治疗晚期碘抵抗分化型甲状腺癌的主要药物，其中仑伐替尼及索拉非尼已在国内获批上市。国外对该两种药物用于局部晚期分化型甲状腺癌的新辅助治疗也有病例报道。

2017年，Tsuboi等[8]率先报道了仑伐替尼新辅助治疗局部晚期甲状腺乳头状癌的病例。该病人治疗前评估肿瘤侵犯颈段食管和气管。在新辅助治疗18周后，原发灶退缩84.3%，颈部淋巴结退缩56.0%。停药后17 d，病人行甲状腺全切除、颈淋巴结清扫、食管肌层切除和气管袖状切除。同样，Iwasaki等[9]和Stewart等[10]也报道仑伐替尼新辅助治疗甲状腺乳头状癌的病例，均在用药后完整切除肿瘤。

2018年，Danilovic等[11]报道索拉非尼新辅助治疗晚期甲状腺乳头状癌的病例。该病人为20岁男性，因急性呼吸困难就诊。之后病人经过13个月的索拉非尼新辅助治疗，颈部原发灶、转移灶及肺转移灶均退缩明显。在索拉非尼停药2周后行甲状腺全切除及双侧颈淋巴结清扫，术后放射性核素治疗。Nava等[12]报道索拉非尼新辅助治疗的病例。治疗6个月后，肿瘤退缩70%，手术完整切除后进行放射性核素治疗。

二、甲状腺髓样癌新辅助靶向治疗

针对甲状腺髓样癌的靶向治疗药物包含mTKI和RET特异性抑制剂两类。前者应用时无需考虑肿瘤RET基因突变状态，后者对RET基因突变型的病人有效，其客观缓解率显著优于mTKI类药物。

应用mTKI新辅助治疗的病例报道较多。2010年，Cleary等[13]报道1例舒尼替尼新辅助治疗局部晚期、RET野生型髓样癌的病例。在病人放、化疗无效的情况下，开始舒尼替尼的靶向治疗，共19个月。停药6周后，手术切除肿瘤。Golingan等[14]报道仑伐替尼新辅助治疗髓样癌的病例。病人为局部晚期的甲状腺癌伴局部侵犯，肿瘤富血供，无RET基因突变。经过4个月的新辅助治疗后，肿瘤体积缩小近70%，手术完整切除肿瘤。术后4个月随访，降钙素下降99%，6个月随访无影像学残留病灶。

对于RET基因突变的局部晚期髓样癌，Jozaghi等[15]首先报道了首例用RET特异性抑制剂塞尔帕替尼（LOXO-292）的新辅助治疗。新辅助治疗6周期后，肿瘤退缩约50%，手术完整切除肿瘤。术后继续药物治疗21个月。随访时无局部复发，远处转移病灶稳定，降钙素/癌胚抗原持续下降。

三、未分化癌新辅助靶向治疗

未分化癌是甲状腺癌中罕见但致死率高的病理类型，肿瘤局部进展快，自然病程仅4～5个月。对于BRAF基因突变型的未分化癌，可考虑应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的新辅助方案。但对于BRAF野生型的未分化癌，目前尚无新辅助靶向治疗病例的报道。

2018年，Cabanillas等[16]将达拉非尼和曲美替尼双靶向药物联合的方案用于新辅助治疗1例无法手术、BRAF基因突变的未分化癌病人。该病人在接受紫杉类及铂类化疗后，疾病持续进展。遂进行达拉非尼联合曲美替尼治疗。4周后原发灶部分缓解，但锁骨上转移淋巴结增大，故在原方案基础上加用以程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）为靶点的帕博利珠单抗治疗。3个疗程后行完整切除肿瘤手术，并行辅助放、化疗及达拉非尼、曲美替尼和帕博利珠单抗的联合治疗，16个月随访时无复发。

2019年，报道6例BRAF基因突变的未分化癌，经达拉非尼和曲美替尼双靶向药物联合治疗后，均达到手术完整切除，术后辅助放、化疗。6个月和1年的总生存率分别为100%和83%，局部控制率为100%，2例死于远处转移[17]。

新辅助治疗的经验

本院头颈外科对于局部晚期甲状腺癌已开展多项新辅助临床研究。其中安罗替尼新辅助治疗局部晚期甲状腺癌的Ⅱ期临床研究已入组结束，公布了主要研究结果[18]。安罗替尼为一种mTKI药物，治疗晚期髓样癌的客观缓解率（objective response rate,ORR）为48.4%，治疗晚期碘抵抗分化型甲状腺癌的ORR为59.2%，且无进展生存率均较对照组显著延长[19-20]。

该研究共入组13例局部晚期分化型甲状腺癌，采用安罗替尼12 mg口服的3周方案，服2周停1周。研究病人的平均用药周期为3.5个周期，安罗替尼治疗晚期甲状腺癌的ORR为76.9%（95%CI：46.2%～95.0%）。新辅助治疗后，共有 9例病人手术，意向治疗人群中的R0或R1切除率为61.5%，符合方案人群中的R0或R1切除率为72.7%。安罗替尼治疗的中位缓解时间为61.5 d，18周的疾病控制率为92.3%。安罗替尼新辅助治疗并未增加外科手术并发症的发生率。研究中没有病人行输血及气管切开术。药物相关的不良反应多为1～2度，均在新辅助治疗结束后停止。常见的不良反应包括高血压（76.9%）、高三酰甘油血症（69.2%）、蛋白尿（53.8%）、促甲状腺素升高 （53.8%）、胆固醇升高（53.8%）及手足综合征（38.5%）。

本院头颈外科尚有在研的多项mTKI联合PD1新辅助治疗局部晚期甲状腺癌的临床研究。方案包含阿帕替尼联合PD-1（NCT04612894）、索凡替尼联合PD-1（NCT04524884）及法米替尼联合PD-1（NCT04521348）。这些方案在新辅助治疗中均有一定疗效，其中法米替尼联合PD-1的方案使部分未分化癌病人获得R0切除。

根据本院头颈外科对新辅助靶向治疗的经验以及既往的研究报道，将靶向药物的选择总结于表1。值得注意的是，对于较为少见的突变类型，如RET基因融合突变、NTRK基因融合突变的分化型甲状腺癌，虽尚无新辅助治疗的报道，但基于晚期肿瘤的疗效，也可首选特异性抑制剂进行新辅助靶向治疗。

表1 新辅助靶向治疗局部晚期甲状腺癌的药物选择

新辅助治疗的争议

迄今为止，新辅助靶向治疗仍不是局部晚期甲状腺癌的标准治疗方案之一。其应用仅局限于临床试验的范畴和病例报道。新辅助靶向治疗的争议主要集中于以下几点。

一、新辅助靶向治疗的适用人群

首先，目前可切除性的评估尚无客观标准。应建立基于影像学检查的评估体系，便于病人评估及管理。其次，虽已有RET、BRAF等基因突变状况与药物选择相关证据，但仍缺乏预测新辅助疗效的分子标志物，无法明确哪些病人可能从新辅助模式中获益。第三，并非所有的局部晚期甲状腺癌都适合新辅助治疗。例如,对于仅侵犯喉返神经的甲状腺癌，虽符合局部晚期的定义，但大多可完整切除。部分病人即使接受新辅助治疗，后续术中也难以避免切除喉返神经。如将可R0切除的局部晚期甲状腺癌都纳入新辅助治疗指征，则会导致靶向药物的滥用。因此，一般适合新辅助治疗的局部晚期甲状腺癌包括3种情况：①病灶广泛，无法手术；②预计手术仅能R2切除；③预计手术可能造成重大器官或功能损害。然而对于可切除性的评估，目前尚无客观的评价体系。其判断与外科医师的手术经验密切相关，也与重建修复的方式有关。在缺乏客观评价体系的前提下，建议在新辅助治疗前，对局部晚期甲状腺癌病人的病情进行系统性评估和讨论，需有局部晚期手术经验的医师参与，必要时进行多学科讨论。

二、新辅助治疗的疗程

目前对于新辅助治疗的疗程尚无共识。报道多为4～6个月，最长者可达13个月，具有高度个体化的特征。过短时间的新辅助治疗可能未实现最佳退缩效果，影响手术切除效率。过长时间的新辅助治疗又会导致药物相关不良反应的累积，也可发生维持治疗过程中肿瘤耐药。根据我院头颈外科经验，应每2周期对于局部晚期甲状腺癌的可切除性进行评估。当评估为可R0或R1切除时，则立即手术。尤其对肿瘤的实体瘤疗效标准评估与肿瘤的可切除性评估并不总是平行的。如有些部分缓解的病例由于解剖部位的限制，难以达到肿瘤的R0或R1切除；而有些疾病未缓解的病人，由于肿瘤与周围正常组织之间间隙的产生，可完整切除。

三、停药时间

术前停止靶向药物的时间尚无明确依据，需综合考虑该药物既往临床应用中报道的可能与手术相关并发症，如凝血异常、出血、肝功能损害等。如考虑可能增加出血风险，需根据既往报道、病人随访相关指标，确定停药时间并行相关对症处理。同时,注意术前停药时间过长会有肿瘤进展的风险。根据目前报道及我科经验，安罗替尼、艾坦等mTKI类药物的作用靶点虽为血管生成相关通路，但尚未发现增加术中出血风险。停药后肿瘤可能出现进展。目前我科分化型甲状腺癌治疗中尚未出现此类情况。但在我科未分化癌病人临床试验中，有部分病人因肝功能损害停药后迅速进展。因此，对相关并发症发生处理方式及整个治疗流程设计需充分考虑并及时调整，保障各治疗环节紧密衔接。

四、术后相关药物维持治疗问题

对于分化型甲状腺癌，经过新辅助治疗，如做到颈部、纵隔等局部R0切除，病人术后多数均会进入核素治疗评估治疗流程。碘抵抗病人如需全身治疗，术前新辅助治疗有效药物会作为优先选择。髓样癌病人，如经过新辅助治疗做到生化痊愈，一般均需按指南密切随访。生化未愈者尚无证据明确从靶向药物维持应用获益。未分化癌总体预后差。目前报道及我院临床试验经验，R0切除后放疗及后期随访中均需维持用药。

总之，从目前研究报道，新辅助靶向治疗应用于局部晚期甲状腺癌的适应证、治疗流程、术后治疗、生存获益等问题仍缺乏足够循证医学依据，仍需更多方案、更大规模的临床试验给出答案。