清热利湿法治疗湿热内蕴型慢性尿酸性肾病的临床效果及对血清NGAL、IL-6水平的影响＊

柯雅思 陈小丽 陈君兰 林辉宇 朱良伟

据统计，我国高尿酸血症患病率目前高达13.3%，痛风患病率约1.1%，且发病率有进一步增长并呈现年轻化趋势[1]。慢性尿酸性肾病（chronic uronic acid nephropathy，CUAN）正是由于高尿酸血症导致尿酸盐沉积或炎症因子、血流动力学改变、氧化反应等直接或间接地损伤肾脏所致，常表现为夜尿增多、尿检异常（蛋白尿、尿比重降低、红白细胞尿、管型尿等），甚至可进展为慢性肾功能不全，严重危害健康[2]。目前西药治疗主要以控制尿酸为主，缺乏延缓肾功能进展的有效手段。笔者所在医院临床采用清热利湿法，四妙汤加减治疗湿热内蕴型CUAN患者，发现其具有降尿酸、保护肾脏的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月-2021年3月泉州市中医院肾病科门诊及住院湿热内蕴型CUAN患者64例，西医诊断标准：符合文献[3]《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》中CUAN的诊断标准。（1）符合原发性高尿酸血症诊断标准，血尿酸（SUA）＞417 μmol/L；（2）尿沉渣分析持续异常，可有尿酸结晶、蛋白尿、血尿（肉眼或镜下）、脓尿；（3）临床表现为慢性间质性肾炎，早期可仅有轻至中度蛋白尿及尿浓缩功能减退，晚期可进展至肾功能不全；（4）泌尿系结石者尿路X线片检查为阴性，影像学提示受损关节有不规则或圆形的穿凿样透亮缺损影；（5）肾脏病理主要表现为肾小管-间质病变，发现尿酸盐结晶。诊断需符合（1），且至少符合以上诊断标准2～5条中的任意一项。中医辨证诊断标准参照文献[3]《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》中湿热内蕴证诊断标准，主症：关节灼热肿痛，四肢沉重，颜面、下肢浮肿。次症：关节痛风石，皮肤疖肿、疮疡，局部红肿热痛，咽喉肿痛，小便黄赤、灼热或涩痛不畅，大便黏滞不爽或便秘。舌脉：舌红，苔黄腻，脉濡数或滑数。主症及次症均至少满足一项，则为湿热内蕴证。纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）符合CUAN诊断标准及湿热内蕴证辨证标准；（3）肾小球滤过率（eGFR）＞15 ml/min。排除标准：（1）继发性痛风性肾病；（2）妊娠、哺乳期妇女，对中药及非布司他过敏；（3）患有严重心血管疾病或肝功能异常，行肾脏替代治疗；（4）泌尿系梗阻；（5）观察期间服用其他影响尿酸及肾功能的药物。剔除标准：（1）脱落病例；（2）依从性差、配合度差；（3）发生严重不良事件或其他并发症等不宜继续接受研究。应用随机分组法将其分为观察组和对照组，各32例。观察组中男29例，女3例；年龄28～68岁，平均（51.32±10.91）岁；病程（65.48±13.25）个月。对照组中男28例，女4例；年龄30～71岁，平均（54.72±12.17）岁；病程（64.29±19.64）个月。两组性别、年龄、病程等一般资料比较均差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意。患者均签署知情同意书。

1.2 方法

两组均予以低盐低脂、低嘌呤饮食，同时予控制血压、调脂等对症治疗，建议患者适当饮水，保持尿量在2 000 ml/d左右。对照组在对症治疗基础上加用非布司他片（国药准字H20130009，规格：40 mg/片，杭州朱养心药业有限公司）治疗，1片/次，1次/d。观察组在对照组基础上加用四妙汤加减治疗，其基础方剂组成：黄柏 10 g，牛膝 15 g，薏苡仁 15 g，苍术 10 g，萆薢 10 g，白花蛇舌草 10 g，丹参 15 g，土茯苓 15 g，其中便秘者加用生大黄6 g；大量蛋白尿者加用僵蚕10 g，蝉蜕6 g；关节疼痛明显者加用白芍30 g，炙甘草6 g；浮肿明显者加用玉米须15 g，赤小豆15 g。以上药物加水煎至400 ml，1剂/d，分早晚两次饭后温服（由笔者所在医院煎药室代煎），以4周为1个疗程，共服用3个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

分析两组治疗前后SUA、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白定量（24 h UPQ）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、白细胞介素-6（IL-6）水平及中医症候积分。比较两组临床疗效。观察两组不良反应发生情况。

血清NGAL、IL-6检测均使用北京热景生物技术股份有限公司产生的试剂，通过Hotgen UPT-3A上转发光免疫分析仪进行检测。

不良反应包括轻度腹胀、皮肤瘙痒等。

临床疗效判定标准参照文献[3-4]《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》及中华人民共和国卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》制定。临床疗效判定标准，无效：患者临床症状、体征及 SUA、BUN、Scr、24 h UPQ 等未见好转甚或加重；有效：患者临床症状、体征有所减轻，SUA下降10%～20%，BUN、Scr降低 20%～50%，24 h UPQ 减少＜40%；显效：患者临床症状、体征明显改善，SUA降低 ＞20%，BUN、Scr正常或降低 ＞50%，24 h UPQ减少≥40%；临床治愈：临床症状、体征消失，SUA降至正常，BUN、Scr正常，24 h UPQ正常。总有效率=（临床治愈+显效+有效）/总例数×100%。

中医症候积分：症候主症包括关节灼热肿痛、四肢沉重、颜面、下肢浮肿；舌脉：舌红、苔黄腻、脉濡数或滑数，根据无、轻、中、重度计0、2、4、6分；次症包括关节痛风石、皮肤疖肿、疮疡、局部红肿热痛、咽喉肿痛、小便黄赤、灼热或涩痛不畅、大便黏滞不爽或便秘，根据无、轻、中、重度计0、1、2、3分。其累计分数为总症候积分。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，符合正态分布计量资料以（±s）表示，采用t检验，不符合正态分布的应用中位数（M）四分位数（P25，P75）表示，采用秩和检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床治疗总有效率为81.25%，高于对照组的56.25%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后中医症候积分比较

治疗后，观察组中医症候积分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

表2 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 治疗前 治疗后观察组（n=32） 20.68±5.98 9.80±3.75*对照组（n=32） 19.50±4.35 13.16±3.57*t值 0.915 -3.369 P值 0.367 0.002

2.3 两组治疗前后SUA、BUN、24 h UPQ水平比较

观察组治疗后SUA、BUN、24 h UPQ水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后SUA、BUN、24 h UPQ水平比较（±s）

表3 两组治疗前后SUA、BUN、24 h UPQ水平比较（±s）

组别 时间 SUA（μmol/L） BUN（mmol/L） 24 h UPQ（g）观察组（n=32） 治疗前 581.47±45.53 7.09±1.71 1.21±0.44治疗后 367.26±54.20 5.11±1.32 0.87±0.45 t值 22.779 8.056 8.961 P值 0.000 0.000 0.000对照组（n=32） 治疗前 578.59±51.05 6.94±1.37 1.27±0.42治疗后 399.63±48.13 5.79±1.19 1.14±0.45 t值 22.215 5.000 2.878 P值 0.000 0.003 0.007组间治疗前t值 0.239 0.509 -0.563组间治疗前P值 0.813 0.614 0.578组间治疗后t值 -2.628 -2.189 -2.162组间治疗后P值 0.013 0.036 0.038

2.4 两组治疗前后Scr、NGAL、IL-6水平比较

观察组治疗后Scr、NGAL、IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后Scr、NGAL、IL-6水平比较[M（P25，P75）]

2.5 两组不良反应比较

治疗过程中观察组出现1例轻度腹胀，不良反应发生率为3.1%，对照组出现1例皮肤瘙痒，不良反应发生率为3.1%，均未予特殊处理自行好转，不影响继续治疗，复查血常规、粪常规、肝功能、心功能均未见明显异常。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（ χ2=0.000，P＞0.05）。

3 讨论

近年来，随着高尿酸血症发病率的上升，尿酸性肾病也随之增多，尿酸性肾病的肾脏损害机制主要是由于尿酸盐沉积于肾小管和肾间质，使其周围聚集大量巨噬细胞和炎性细胞，从而导致肾小球高压力、肾小管间质纤维化、肾小动脉硬化等[5]。SUA水平的增高可通过诱导细胞的氧化应激，破坏肾细胞线粒体结构、诱导细胞凋亡[6]。NGAL可通过调节肾间质细胞向肾小管上皮细胞转化、抑制肾脏纤维化、清除氧自由基，从而参与肾脏的损伤修复，但当线粒体、溶酶体功能失调，内皮细胞的通透性增加，会促进粒细胞在血管内皮聚集，促进中性粒细胞脱颗粒释放NGAL，同时肾小管上皮细胞受到损伤性刺激后也会大量分泌NGAL，加重肾脏损伤，因此NGAL可作为肾脏损伤的敏感指标[7]。苏筠霞等[8]研究指出，复方萆薢汤可降低尿酸性肾病大鼠血尿酸水平及抑制NGAL的表达，推测其作用机制可能是NGAL分泌和肾小管沉积尿酸盐的减少，肾间质纤维化受到抑制有关。孙倩[9]的研究显示，人参提取物人参皂苷Rb1可降低肠缺血再灌注所致肾脏损伤小鼠的血NGAL水平，通过抑制氧化应激反应，保护线粒体功能，对肾小管上皮细胞凋亡具有保护作用。因此降低NGAL水平可为治疗肾脏相关疾病提供新的思路。IL-6作为一种常见的促炎性细胞因子同样加重肾脏损伤，IL-6可激活其他细胞因子释放血管内皮因子，参与肾组织纤维化。近年来的临床调查研究及分析显示，岭南地区慢性肾脏病湿热证与炎症因子IL-6等具有一定的相关性[10]。孙卫卫等[11]对50例慢性肾小球肾炎患者的研究显示，湿热组患者较非湿热组患者尿IL-6水平显著升高，提示IL-6与湿热证有内在的联系。本研究纳入的湿热内蕴型CUAN患者的IL-6水平亦明显较高。黄楚泉等[12]观察40例慢性痛风稳定期患者和40例健康对象发现，GFR与IL-6呈负相关，Scr与IL-6呈正相关。刘璐等[13]的痛风性关节炎大鼠实验研究表明，加味四妙散汤剂对于抑制炎症细胞的聚集有显著作用，同时也可下调关节液中IL-6的表达。

传统中医虽然没有尿酸性肾病等西医的病名，但是根据临床症状及表现可将其纳入“水肿”“腰痛”“尿浊”“关格”“癃闭”等范畴。随着饮食结构的改变，湿热内蕴证是其最常见的临床证型之一。笔者所在医院采用清热利湿法治疗湿热内蕴型CUAN，方选《成方便读》四妙汤加减治疗，其组方为黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁、丹参、萆薢、白花蛇舌草、土茯苓，全方共奏清热利湿、佐以活血之效。现代药理研究表明，黄柏与苍术配伍应用时可降低高尿酸血症大鼠模型的尿素氮、黄嘌呤氧化酶水平，可通过干预嘌呤代谢、减少炎症反应、上调足细胞裂孔膜蛋白CD2AP等途径起到肾脏保护的作用[14-15]。方中牛膝、薏苡仁也均有较好的降尿酸作用[16-17]。土茯苓中的总黄酮可抑制痛风性关节炎模型小鼠IL-6、TNF-α等表达[18-19]。西医方面，针对合并肾功能不全的高尿酸血症患者主要采用非布司他治疗，但其对改善肾功能作用尚不明确，且ADR案例报道也逐年增多[20]。

本研究结果显示，观察组临床治疗总有效率为81.25%，高于对照组的56.25%（P＜0.05）；治疗后，观察组中医症候积分明显低于对照组（P＜0.01）；观察组治疗后血清 SUA、BUN、24 h UPQ、Scr、NGAL、IL-6水平均低于对照组（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明清热利湿法治疗湿热内蕴型CUAN的效果肯定，安全性佳，可改善临床症状，同时降低SUA、Scr、BUN、24 h UPQ、NGAL、IL-6水平，具有肾脏保护作用，其机制可能与其降低SUA水平，减少NGAL的分泌、抑制肾间质纤维化，下调血清IL-6水平，改善微炎症状态有关，其具体机制有待于进一步研究。