帕博利珠单抗治疗伴有轻度特发性间质性肺炎晚期非小细胞肺癌的临床疗效

郭涛 宋忠全 郭桂芳 （潍坊医学院 临床医学院,山东 潍坊 604; 第一附属医院呼吸科）

肺癌是我国最常见和病死率最高的恶性肿瘤〔1〕，肺癌的组织病理学分为非小细胞性肺癌（NSCLC）和小细胞癌两大类。其中，NSCLC 最为常见，占所有肺癌的85%〔2〕。近年来，随着免疫疗法在临床实践中的应用，肺癌的治疗逐渐从传统的放化疗时代转向了靶向治疗和免疫治疗时代，拓宽了肺癌治疗的领域。帕博利珠单抗作为一种新兴的免疫治疗药物，是PD-1 免疫检查点抑制剂，是高选择性人源化的IgG4 型抗PD-1 单克隆抗体，该药物能够通过阻断PD-1 与PD-L1、PD-L2 之间的相互作用，从而激活机体免疫系统的免疫细胞来对抗肿瘤细胞作用，能够起到免疫检查点的作用〔3〕。帕博利珠单抗也是肿瘤免疫治疗的典型代表药物之一，是治疗癌症适应证范围较广的免疫检查点抑制剂，该药物先后在美国获得了3 个治疗晚期NSCLC 的一线适应证，使得该药物的治疗范围得到了进一步扩大，且只要处于疾病进展期的表皮生长因子受体/间变性淋巴瘤激酶驱动基因突变的NSCLC，患者均能够从帕博利珠单抗药物中获得更大收益〔4，5〕。本研究回顾性分析帕博利珠单抗治疗伴有轻度特发性间质性肺炎晚期NSCLC 的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 基本资料 选取潍坊医学院肺癌免疫科2017年3 月至2019 年3 月住院治疗的68 例伴有轻度特发性间质性肺炎的晚期NSCLC 患者，采用随机抽样法分为对照组与治疗组各34 例，本研究经医院伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。纳入标准:①根据原发性肺癌诊疗规范（2018 年版）〔6〕，经CT、纤支镜或病理检查明确诊断为晚期NSCLC；②年龄≥60 岁，预计生存期3 个月以上，临床资料完善，取得知情同意权；③患者在帕博利珠单抗治疗前无肝功能不全、肾功能不全、甲状腺功能异常及过敏性皮炎；④符合帕博利珠单抗治疗适应证:帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药的治疗方案适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和ALK 阴性的转移性非鳞状NSCLC 的一线治疗，帕伯利珠单抗适用于国家药品监督管理局批准的检测评估为PDL1 肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR 基因突变阴性和ALK 阴性的局部晚期或转移性NSCLC 一线单药治疗〔7〕。排除标准:①非肺原发性恶性肿瘤；②正在参加其他临床试验者；③帕博利珠单抗治疗前使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂；④合并第2种肿瘤伴有多种基础疾病者；⑤预计生存周期＜1者；⑥免疫系统、血液系统疾病者。对照组平均年龄（64.82±9.73）岁，男23 例，女11 例，病理分型:非鳞癌14 例、鳞癌20 例，有吸烟史16 例；治疗组平均年龄（67.62±11.23）岁，男22 例，女12 例；病理分型:非鳞癌11 例，鳞癌23 例，有吸烟史30 例。

1.2 治疗方法 患者入院后完善血常规、肝肾功能、甲状腺功能、C 反应蛋白等相关生化指标，如无明显异常，对照组给予常规雾化、抗炎、护胃、护肝等常规治疗，治疗组在给予常规治疗的基础上使用帕博利珠单抗（MSD Ireland＜Carlow＞进口药品注册证号:S20180019）遵照2 mg/kg 剂量进行配制并静脉输注，该药物给药时间为30 min 以上，给药频率为每3 周给药1 次，连续治疗2 个月后进行检测。

检测方法:所有患者于治疗前1 d 及治疗后14 d清晨空腹采集静脉血2 ml，DETA-K2 抗凝，在检测T 淋巴细胞亚群前采集患者抗凝血100 μl，再加入各个相应指标的荧光标记体10 μl，振荡混匀后避光20 min，使用Q-prep 自动溶血仪器进行溶血，溶血5 min后，再应用流式细胞仪进行相应检测，采集操作均由经验丰富的检验科技师完成。

1.3 观察指标 收集临床资料包括性别、年龄、吸烟史、RECIST 疗效评价标准〔8〕、不良反应分级及处理情况等。参照实体肿瘤的疗效评价标准RECIST1.1 版，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），实时观察并记录患者使用帕博利珠单抗治疗后的疗效评价（治疗期间患者每3 周进行一次影像学检查），不良反应分级按照不良反应事件评价标准。根据RECIST 疗效评价标准及治疗期间的影像学检查结果进行短期疗效评估，观察患者的客观缓解率（ORR），ORR=（CR例数+PR 例数）/总例数×100%。帕博利珠单抗注射液的主要药物不良反应包括腹泻、高血压、脱发、白细胞减少、发热，在机体皮肤系统、消化系统（转氨酶升高、肝炎）、内分泌系统（血糖升高）、呼吸系统、血液系统（血红蛋白减少）、神经系统均有一定的毒性〔9〕。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 及GraphPad Prism8.0 软件进行分析，采用Kaplan-Meier 方法的Log-rank 检验观察两组间的生存曲线。

2 结果

2.1 两组疗效评定及客观缓解率比较 对照组0例CR，8 例PR，10 例SD，16 例PD；治疗组在进行帕博利珠单抗治疗第1 个周期后达到CR 0 例，PR 12例，SD 17 例，5 例PD；对照组ORR 为23.5%；治疗组ORR 为35.3%。

2.2 两组T 淋巴细胞亚群对比 治疗前，两组T 淋巴细胞亚群无统计学差异（P＞0.05），治疗后显著下降（P＜0.05），且对照组明显低于治疗组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后T 淋巴细胞亚群对比(,n=34)

表1 两组治疗前后T 淋巴细胞亚群对比(,n=34)

与本组治疗前比较:1）P＜0.05

2.3 两组总体生存曲线比较 经帕博利珠单抗治疗后，患者总体生存时间更长，两组比较有统计学差异（P＜0.05），见图1。

图1 两组晚期NSCLC 患者生存曲线

2.4 两组治疗后不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较〔n(%),n=34〕

3 讨论

鉴于晚期肺癌在分子治疗和免疫治疗领域迅速发展，患者对于治疗方式的选择和决策也越来越具有个性化和复杂化，晚期肺癌的治疗方法也不再是传统的放疗及化疗治疗。NSCLC 患者发病率高、病程短、预后较差，且发病隐匿，大部分患者发现时已处于中晚期，无法进行手术治疗，只能采取化疗等保守治疗方式延长生存期提高生活质量〔10〕。帕博利珠单抗可解除PD-1 通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。

KEYNOTE-024 和KEYNOTE-042 均为帕博利珠单抗治疗与标准含铂化疗对于初治晚期NSCLC疗效对照研究，KEYNOTE-024〔11〕纳入患者帕博利珠单抗治疗ORR 更高，总生存时间更长。本研究结果表明，帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC 疗效较为理想，与此同时该药物也会引起机体的免疫抑制，对机体免疫系统功能造成一定程度损害，帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC 患者的疗效评价较常规治疗好，生存时间更长。

综上，帕博利珠单抗能改善机体的免疫状态，延长患者生存时间，同时为预测免疫治疗晚期NSCLC治疗效果提供了可行性，对患者后期治疗方案的选择和预后提供参考。