医院制剂复方甘草口服溶液质量回顾分析

柯月娇，张勇，蔡斌，宋洪涛，张晶

控制图又称“质量管理图”“质量评估图”，是一类应用统计分析原理判断产品生产工序是否稳定的图表［1］，可分为计量控制图和计数控制图。药品大多数检测项目产生的质控数据为连续型变量，应选用计量控制图［2-3］；其中单值-移动极差控制图（IMR）适用于观测值不好获得、只有1个观测数据的情况［4］。鉴于I-MR法有更好地稳健性，以及对失控判断更为可靠，国家标准推荐使用该法绘制控制图［5］。

复方甘草口服溶液主要成分为复方樟脑酊、愈创木酚甘油醚和甘草流浸膏，临床上用于镇咳祛痰。中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院已有该品种多年生产历史，并有完整的生产批记录。我们采用I-MR控制图来对复方甘草口服溶液生产工艺过程进行回顾性分析，根据分析结果评价其总体质量状况，并对警示内容进行风险管理，保证复方甘草口服溶液质量的持续稳定。

1 资料与方法

1.1 一般资料查阅中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院2014年6月至2019年6月生产的复方甘草口服溶液的工艺规程、主要生产设备标准操作规程、检验操作规程和记录等文件，确定生产批记录符合相关要求，并有明确的工艺条件。生产和检验过程使用的设备在验证有效期之内，检测方法、工艺和设备没有变更。统计共30批复方甘草口服溶液的检验结果，分析项目包括：性状、鉴别、装量、pH、微生物限度、无水吗啡含量、愈创木酚甘油醚含量、甘草酸含量、产率、物料平衡。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法根据《中国药典》2015年版二部中复方甘草口服溶液的质量标准［6］，对30批次的复方甘草口服溶液进行质量考察。性状、鉴别、装量、pH和微生物限度等检查项目依据标准直接进行判定，无水吗啡含量、愈创木酚甘油醚含量、甘草酸含量、产率和物料平衡使用Minitab控制图进行分析［7-8］。

1.2.1复方甘草口服溶液检验结果汇总和I-MR控制图生成2014年6月至2019年6月生产的30批次复方甘草口服溶液的检验结果中性状、鉴别、装量、pH、微生物限度检查全部合格，其他相关项目见表1。

表1 复方甘草口服溶液的检验结果

1.2.2控制图观察分析根据Minitab控制图的判异标准［9-10］，图1A、1C～1E的单值、移动极差均在控制限内，分布随机，未见异常，说明生产过程中对主要成分无水吗啡含量、愈创木酚甘油酸含量、甘草酸含量，以及复方甘草口服溶液的产率、物料平衡的控制达到统计控制状态。图1B虽然单值图未见异常（所有数据都在合格范围内），但移动极差图有个点提示异常，需查找原因并分析，采取改进措施。相关控制图分析见图1。

为了查找出现异常的原因，我们根据图1B的结果、利用Minitab软件能力分析中的“六合图”（Capability Sixpack）功能，对控制项愈创木酚甘油醚含量进行进一步数据分布和趋势分析[11]。愈创木酚甘油醚含量的“六合图”见图2。

图1 复方甘草口服溶液的I-MR控制图：A为无水吗啡；B为愈创木酚甘油醚；C为甘草酸；D为产率E为物料平衡

图1 （续）复方甘草口服溶液的I-MR控制图：A为无水吗啡；B为愈创木酚甘油醚；C为甘草酸；D为产率；E为物料平衡

“六合图”即单值控制图、移动极差控制图、最后25个观测值、能力直方图、正态概率图及能力图。控制图、能力直方图可评估工艺过程是否受控，最后25个观测值可以观察数据波动情况，正态概率图体现数据分布特点，能力图还能计算过程能力指数（工序能力指数）。统计控制理论将过程能力分为5级：①CPK≥1.67，工序能力过剩；②1.33＜CPK＜1.67，一般加工工序能力富裕，可维持现状；③1＜CPK≤1.33，工序能力尚可，但有缺点发生；④0.67＜CPK≤1，工序能力不足；⑤CPK≤0.67，工序能力严重不足，需采取紧急措施。

从图2看，移动极差控制图有一个点超出控制上限，但愈创木酚甘油醚含量值均在4.50～5.50 mg的标准区间；能力直方图呈锯齿形，说明有较大测量误差或读数错误；正态概率图显示数据分布密集且呈正态分布（P=0.784）；过程能力指数CPK=1.33，工序能力尚可。提示，要对复方甘草口服溶液中愈创木酚甘油醚含量波动潜在风险进行管理。

图2 愈创木酚甘油醚含量的能力六合图：A为Ⅰ控制图；B为移动极差控制图；C为最后25个观测值；D为能力直方图；E为正态概率图；F为能力图

1.2.3风险管理启动风险管理程序，依据风险管理流程对复方甘草口服溶液中愈创木酚甘油醚含量波动大的风险进行分析、评估及控制［12-15］。采用风险级别判断矩阵判断风险级别，见图3［16］。风险发生可能性、严重性及可检测性确定如表3。愈创木酚甘油醚含量风险分级结果见表4。

表3 风险水平的确定

表4 愈创木酚甘油醚含量风险分级

图3 风险级别判断矩阵

“岗位操作规程不熟练，称量、取样等操作失误导致愈创木酚甘油醚含量不合格”和“原辅料储存环境不符合相关要求导致愈创木酚甘油醚变质不合格”分别为“高风险”和“中风险”，其他为“低风险”。

复方甘草口服溶液中愈创木酚甘油醚含量影响因素有人员、物料、设备、检测、环境。从分析看，人员操作水平、环境管理是影响含量的关键因素，亦是风险控制的关键要素。

在其他因素保持原控制状态下，我们从人员管理和环境管理两个方面采取控制措施[17-19]。人员管理：对操作人员进行配置岗位、取样、检验规程，及相关操作技能培训，定期考核，择优上岗。环境管理：加强对物料存放库房的管理，每天监控并记录库房温湿度，每月盘点时应注意检查已开封原辅料的外包装、密封等情况，在条件允许范围内定期对贮存环境下的原辅料进行质量抽验。

2 结果

2014年6月至2019年6月，30批次复方甘草口服溶液质量均符合质量标准［6］。含量检验结果控制图分析结果表明：复方甘草口服溶液生产工艺较稳定。针对控制图警示的愈创木酚甘油醚含量的较大波动，应用风险级别判断矩阵进行异常因素分析并采取相应措施，2019年7月至今生产的复方甘草口服溶液中愈创木酚甘油醚含量均在合格线内微小范围波动，说明采取相关措施后，影响复方甘草口服溶液质量的潜在风险降低并可控。

3 小结

质量控制图只能起到警示作用，不能明确指出造成异常的因素，故而根据产品工艺特点，结合风险管理模式并采取相应的控制措施，才能有效降低风险。同时，每批药品的生产均应按相应的操作规程操作及记录，以利于及时溯源查找并纠正。

复方甘草口服溶液为我院生产多年的制剂品种，工艺成熟，自生产以来从无质量事故，但从统计分析来看，生产过程并不是很稳定。将控制图用于考察药品质量状态的动态变化过程并结合风险管理，更有利于生产出优质的药品。