静息态功能磁共振在CSVD认知障碍中的研究进展

高文鑫，刘华琼，许 昌

（滨州医学院附属医院 放射科，山东 256600）

脑小血管病 （Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）是指由于脑内小动脉及穿支动脉硬化［1］导致临床症状、影像学的综合改变。CSVD的临床表现缺乏特异性，主要引起认知功能障碍、运动及情绪变化［2］。CSVD 症状轻微，容易被临床医师忽视，在症状前阶段通常形成轻度认知障碍；在其晚期，CSVD常伴有神经症状，特别是腔隙性缺血性中风，以及从轻度认知缺陷到血管性痴呆［3］。在痴呆病例中，血管源性因素约为20%，仅次于阿尔兹海默病。既往研究［4］表明，CSVD患者认知功能下降主要表现在执行能力的下降，通常无记忆功能的损害。CSVD病理进程以卒中［5］、痴呆为终末事件，早期发现并干预能有效延缓认知障碍的进展，提高患者生活质量，甚至延长寿命。

常规MRI检查成为诊断CSVD的常用手段，检测病变区发生病理改变后脑组织信号的改变，其影像学表现主要包括腔隙性脑梗死、脑白质病变、血管周围间隙扩大、脑微出血等脑结构的改变［6］。静息态功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI），是在静息状态下依赖血氧水平信号的改变来反映神经元的自发活动，反映了大脑生理状态下的自发活动，在检测全脑或具体脑域功能活动改变方面具有独特的价值。

大脑网络可以划分为若干个脑区［7］，各个脑区功能不同，又互相连接，密切相关。很多研究表明，大脑的感觉、运动及认知是一个完整的网络，网络连接功能的改变是CSVD患者发生认知障碍的基础［8］。本文就rs-fMRI的研究方法对CSVD患者进行分析，探讨CSVD认知功能障碍可能的损伤机制。

1 功能连接

独立成分分析（independent component analysis，ICA）是一项可以提取患者所有可识别网络进行分析的早期技术，但ICA只能显示网络拓扑结构，并不能体现体素之间的连接强度。目前，功能连接，特别是基于ROI的相关性分析是使用最多的分析方法，优点是可以任意选取感兴趣的区域作为种子点，分析全脑其他体素与种子点的相关性及关联强度。但是同时，它的缺点也暴露出来，选择种子点不可避免存在主观因素，会对结果造成偏差。

功能连接的下降可能是认知障碍的发生基础。在静息状态脑电图的α波段，阿尔茨海默病患者的大脑连接能力会降低［9］，早在 2014 年，Yao 等（2014）［10］在对轻度认知功能障碍研究中发现，功能连接性下降主要发生在杏仁核和颞枕系统及默认模式网络（Default Mode Network，DMN）中包括的脑区之间。但在功能连接研究［11］中更是得出后扣带回（posterior cingulate cortex，PCC）与其他脑区之间存在连接中断及功能连通性的增加或降低，例如，不对称的后扣带皮层-左侧海马，右侧背外侧前额叶皮层和右侧丘脑连接中断；左额叶-顶叶皮层显示出增加的连通性。

结构连通性为功能连通性提供基础，Sakh等（2014）［12］利用 ICA 识别 DMN 的结构连接，然后将后扣带皮层作为种子点，分析结构连接与功能连接之间，结构连接更强的节点对之间具有更强的功能连接。Liang 等（2012）［13］基于种子功能连通性研究还发现，在认知功能患者的执行控制网络（Execution Control Network，ECN）内存在显著的功能断开，并且顶叶内沟与右额下回的连通性减少，与ECN内左额区连通性增加。边缘上回与额叶、顶叶等区域的连通性降低，与显著性网络内部分皮层下区域的连通性增加，这可能暗示轻度认知障碍患者中存在损伤与补偿共存的机制。Song 等（2021）［14］荟萃分析了涉及情感、注意力、情绪和认知资源之间切换的显著性网络（Salience Network，SN）在轻度认知障碍患者中受到显著影响，SN中特定的功能改变和SN与其他网络的相互作用也可能是轻度认知障碍个体潜在的损失机制。

2 图论

图论的方法是从整体和分离的角度分析大脑病变。基于图论的分析方法无需区域特定性的假设检验，在CSVD中更避免了病变异质性给组间分析带来的困难，但目前多种脑网络节点和边的定义使图论指标的可靠性有待进一步研究。在既往研究［15-16］中都强调了网络中断在CSVD认知功能障碍中的重要作用，Boot等（2020）［17］利用图论的方法，得出整体效率与认知指数的关联最强，而特征路径长度与记忆的关联最强，二元局部效率显示出与注意力和执行功能的关联最强。结果表明，网络效率测量，即全局效率和局部效率，在CSVD认知下降的成因中起关键作用。

Zhu 等（2020）［18］根据图论的方法研究了脑白质疏松症患者功能性脑连接与拓扑结构的关系，全脑网络中存在小而高效的拓扑结构-“small world”-小世界，路径的长度与信息在大脑区域间的传递速度有关，构成了认知加工的基础。脑白质疏松症患者脑内存在异常的拓扑结构，存在潜在的建设重组［19］，绝对路径长度和标准化路径长度增加，降低了全局和局部的传输效率。进一步发现了与脑白质疏松症患者相关的断开网络［18］，该网络由连接不同大脑模块和单个模块的连接组成，推测这些网络断开导致功能性脑连接体的紊乱，拓扑结构失序，进而导致认知功能障碍。

根据图论的方法，Qin 等（2019）［20］还研究了丘脑腔隙与脑网络拓扑结构相关性，指出有丘脑腔隙的CSVD患者整体效率降低，而特征路径长度增加，丘脑上的腔隙在介导CSVD患者神经功能改变中起重要作用，且与轻度认知功能损害相关。

3 低频振幅

常用的功能分离主要为低频振幅分析（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局域一致性（regional homogeneity，ReHo）。 ALFF 是每个体素BOLD信号中低频信号的强度，反映大脑局部活动的强度，ALFF值越高代表体素对应脑区神经自发活动越强烈，在认知功能障碍的研究中应用较多。

王苏珊等（2021）［4］利用低频振幅分析其与认知功能损害的相关性，得出CSVD患者额叶与认知功能的关系密切，额中回、额上回，尤其是眶部额中回、左眶部额上回的完整性与认知功能下降相关。在神经精神量表的检查中，注意到CSVD患者主要在执行能力、注意力、空间构象方面存在认知障碍。曹明明等（2018）［21］也提出，前额叶-皮质下环路是信息加工处理的路线，额顶叶几乎与脑内所有高级认知功能有关，因此额叶ALFF值降低导致执行力、注意力等认知功能下降。

Feng 等（2021）［22］研究指出，CSVD 组右侧岛叶、壳核和左侧楔前叶的ALFF值显著升高。Kokubo等（2015）［23］研究得出孤立的壳核出血可引起无行为症状的中度额叶功能障碍，额叶更是与认知功能的关系密切。因此，岛叶和壳核都与认知和执行功能密切相关。而楔前叶可能与更高级的认知功能有关，如情景记忆、注意力改变等［24］。同时Feng等（2021）［22］也指出右侧中央前回和中央后回的 fALFF值降低，表明躯体感觉网络的完整性受到损害。樊响等（2018）［25］研究指出，海马旁回、边缘系统的左侧岛叶的ALFF值降低，可能与认知功能下降相关。

4 局域一致性

ReHo测量的是某个体素与周围体素时间信号的一致性，ReHo值越高说明局部体素与相邻体素的一致性越好，但不代表局部脑区神经自发活动越显著。

左侧楔前叶、梭形回、右侧辅助运动区和额上回的ReHo值增加［22］，与ALFF分析方法得出结论基本一致。在血管源性认知障碍的研究中［26］，ReHo值增加的脑区在左侧颞上回、右侧额叶、左侧额叶和左侧额下回。颞叶和枕叶是参与大脑皮层下回路的重要脑区，血管源性认知障碍患者存在认知障碍，即自发脑活动异常增加。同时，ReHo值在左侧颞叶、枕叶和左侧颞中回降低，与 Chen 等（2016）［27］的研究结果一致，表明上述脑区的自发脑活动减少，在一定程度上反映了患者的整体认知障碍。

近期一项关于ReHo的研究［28］得出，小脑左后侧的ReHo值越高，患者MoCA评分越低，即ReHo与认知功能呈显著负相关；同时扣带皮层中段的ReHo值与执行功能指标也呈负相关。在没有评估小脑的CSVD患者研究［29］中也指出，扣带皮层的ReHo与大脑白质高信号的严重程度显著相关。这表明ReHo的变化与特定区域的功能失调或功能补偿有关。

5 静息态大脑网络

最近一些研究表明静息态功能连接模式与认知功能之间存在直接联系，主要集中在DMN的认知行为［30］，DMN是指在静息状态下、具有相互连接的解剖学定义下的大脑区域集合［31］。 也有研究［32］指出，CSVD的执行能力及注意障碍依赖于多个相互连接和相互作用的网络，主要包括DMN、背侧注意网络（Dorsal Attention Network，DAN）及前额顶叶控 制 网 络 （frontoparietal control network，FPCN）。DMN主要与内部定向认知有关，在静息状态时表现出更强的活动；DAN主要支持外部注意，在大脑执行任务时激活，在大脑活动中，这两个网络呈负相关。

王辉等（2021）［33］关于节点度的研究显示，与对照组比较患者活动减弱的脑区主要位于左顶叶中央后回、左顶下小叶、左顶上小叶，都是在左顶内沟附近，与 DAN 和 FPCN 相关。Liu 等（2019）［34］研究中指出，CSVD影响FDCN的连通性，FDCN连通性的变化与认知功能的改变有关，FDCN可以补偿CSVD伴认知功能障碍患者的网络损害，重新分配认知功能的资源，因此推断FDCN可以对抗有害的功能障碍，预防神经精神障碍。

这些结果远远超过DMN，认知功能障碍可能与更多的大脑网络改变有关。 在 Liang 等（2012）［13］的研究中，追踪到了三个功能网络，即执行控制网络、DMN和显著性网络。将顶叶下皮层三个细分区：顶叶内沟、角回和边缘上回作为功能连接的种子，分析三个网络在轻度认知障碍患者中的改变。DMN内角回连通性显著降低与既往研究中PCC作为种子，PCC与角回之间功能连接性下降及独立成分分析DMN区域功能活性下降［12］等结论一致。

6 小结与展望

利用大脑网络之间功能连通性的改变，fMRI进一步分析CSVD潜在的发病机制，今后将出现更多的分析方法，根据不同处理方法分析功能连接与认知功能障碍之间的关系，以更好地探测复杂的人类大脑，并可能将功能连接作为一种新的疾病标志物。