血液透析患者肝功能指标与不良临床结局的关系研究进展

宋曦玉，何丽洁

1空军军医大学基础医学院，西安 710032；2空军军医大学西京医院肾脏内科

终末期肾病（ESRD）患者获得肾脏移植的可能性很小，主要通过透析来维持生存。与腹膜透析相比，血液透析更加高效，能够在短时间内清除患者体内毒素和多余水分。近年来，虽然血液透析技术不断优化，但血液透析患者病死率仍较高，其中心血管疾病（CVD）事件是导致死亡的主要原因［1］。因此，有必要探索高效的生物标志物来预测血液透析患者的不良临床结局，从而采取措施改善预后。肝功能指标在反映肝脏生理功能及肝脏疾病的诊断中发挥重要作用。研究发现，许多常用肝功能指标可作为肝外疾病的生物标志物，其中有一些可能与血液透析患者的临床结局有关。现就血液透析患者肝功能指标与不良临床结局（全因死亡、CVD相关死亡、感染相关死亡、住院时间增加等）关系的相关研究综述如下，以期延缓疾病发展，改善高危人群预后。

1 肝酶与血液透析患者不良临床结局的关系

血清肝酶对肝功能障碍和损伤高度敏感，近年研究发现，一些血清肝酶也是影响透析患者临床结局的指标，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶（GGT）。

1.1 ALT与AST ALT、AST统称转氨酶，主要存在于肝脏、心脏等组织中。早前已有报道显示，接受血液透析治疗的慢性肾脏病患者血清转氨酶水平较低，对此研究者们提出了多种解释，包括血液稀释、吡哆醇缺乏、高同型半胱氨酸血症、遗传变异和脂质代谢紊乱等［2］。RAVEL等［3］进行了一项大型队列研究，结果表明，在接受维持性血液透析的患者中，AST水平15～20 IU/L者生存率最高，而更高的AST水平（＞20 U/L）与较高的全因死亡率增加相关。WERFEL等［4］的结果支持这一发现，他们强调AST的预后价值，并认为血液透析患者死亡可能与CVD有关，而ALT水平与CVD相关病死率没有类似的相关性。一些最新的研究表明，进行维持性血液透析的新型冠状病毒肺炎患者住院期间的AST水平可用于预测其死亡风险，需要引起重点关注［5］。

综合现有报道，我们发现，评估肝功能和治疗肝脏疾病可能会给血液透析患者的生存带来益处。目前研究尚未阐明血液透析患者AST变化的病理生理学机制，而且研究结果中AST异常增高的程度相对有限。尽管已有报道显示ALT和AST/ALT可作为腹膜透析患者CVD发生风险和全因死亡率的预测因子［6］，但还没有充足证据表明它们与血液透析患者不良预后的关系。此外，已有报道显示，改善饮食和生活方式可作为有效的辅助治疗手段，有助于调节肝功能和肝酶水平以降低患者的CVD病死率［7］。

1.2 ALP ALP是一种水解酶，可在多种组织中表达，但在骨、肝、胎盘和肾组织中表达较高，常被用作肝脏或骨骼疾病的标志物，反映骨骼的转换和代谢情况。越来越多的证据表明，ALP可通过水解动脉壁上的焦磷酸来促进血管钙化，这与患者较高的病死率有关。除此之外的潜在机制还包括炎症和25-羟基维生素D缺乏［8］。

基于此，许多学者开展了针对ALP与肾脏疾病进展相关性的研究。血清ALP水平升高被认为与血液透析患者全因死亡率、CVD相关病死率、感染相关病死率及住院率等升高独立相关。且ALP与磷、血清全段甲状旁腺激素等组成的联合变量都被证实对维持性血液透析患者病死率有影响［9］。但也有荟萃分析表明，血清ALP水平对血液透析患者CVD死亡风险的预测效果不明确［10］，这与以往研究中普遍持有的观点相悖，推测可能是由于不同的ALP参考范围、病例数及观察期间对治疗措施的各种干扰所致。在此基础上，WAZIRI等［11］在南非维持性血液透析患者中开展了研究，发现高血清ALP水平与患者病死率呈正相关。WANG等［12］的研究显示，ALP与病死率的相关性不会因为残余肾功能的改变而变化。SUMIDA等［13］发现，发生ESRD前6个月，患者血清ALP水平越高，透析开始后的全因死亡率、CVD相关病死率和感染相关病死率越高。

目前，绝大多数研究支持ALP升高是血液透析患者死亡的独立危险因素。ALP作为一项简易、廉价的检测指标，可用于识别ESRD进展或死亡风险较高的血液透析患者。但考虑到一些不一致的结论存在，未来有必要设计更多前瞻性研究论证以上结论。现有相关研究内容已经扩展到更广泛的种族范围、更细化的时间窗，并且研究了ALP与CVD和死亡之外的不良临床结局的关联，这些都表明，ALP在血液透析患者的治疗中有较好的应用价值。

1.3 GGT GGT被用作过度饮酒和肝功能异常的血液标志物。在哺乳动物中，GGT可裂解细胞外抗氧化剂谷胱甘肽，因此其通常被认为是氧化应激的早期敏感标志物。既往研究表明，GGT水平升高与多种疾病发生风险增加有关，如糖尿病、高血压、代谢综合征和充血性心力衰竭等，在肾脏疾病方面，高水平的血清GGT也被认为是慢性肾脏病和ESRD患者死亡的独立影响因素［14］。

PARK等［15］研究认为，血液透析患者的血清GGT水平增高与全因死亡和CVD相关死亡有关，血清GGT水平增高也是血液透析患者住院率和感染相关病死率的独立危险因素，这种相关性与肝功能和肝脏疾病无关。这表明血清GGT水平可能是预测血液透析患者临床预后的有效生物标志物。TORINO等［16］发现，ESKD患者氧化应激程度和矿物质代谢密切相关，GGT与ALP相互作用能够增加死亡风险。也一些研究提出性别和种族差异可能会导致特异性风险模式出现［17］。鉴于大量研究表明GGT与血液透析患者预后独立相关，对GGT进行系统监测可能有助于干预ESRD的进展。但在一些研究中，GGT作为预测指标的意义因性别和种族而异，未来应该在不同人群中评估GGT变异的预测效果。

2 血清蛋白与血液透析患者不良临床结局的关系

2.1 血清白蛋白蛋白质—能量消耗是一种以代谢和营养变化为特征的疾病，常导致蛋白质和能量储备耗尽，被认为是慢性肾脏病和维持性血液透析患者死亡的预测指标之一。血清白蛋白是患者营养状况及炎症的标志物。多项研究表明，基线血清白蛋白水平低不仅代表透析患者可能存在蛋白质—能量消耗，而且有助于预测该人群全因死亡和CVD相关死亡等不良临床结局［18-19］。

在此基础上，研究者们开展了更加深入的探索。ERIGUCHI等［20］发现，随着血液透析时间的延长，残余肾功能的增加与血清白蛋白水平持续升高有关，采取一些保留残余肾功能的措施可能有益于血液透析患者的预后。EBRAHIMI等［21］首次计算出血液透析患者的生存时间变化量，发现血清白蛋白每增加1 g/dL，血液透析患者的生存时间就会增加约23%。BOZ等［22］创新性地证明了血清白蛋白水平与全因死亡率的关系，即血清白蛋白迅速下降的患者比白蛋白稳定或缓慢下降的患者死亡风险更高，这一发现有望用于制定个体化诊疗计划。

而FORGHANI等［23］的研究进一步明确了血液透析患者的血清白蛋白水平与心力衰竭及左心室肥厚有关，可以利用这一指标预测患者潜在的CVD风险，以提供早期诊疗。CHEN等［24］证明，维持性血液透析患者血清白蛋白变异性增加与CVD相关死亡密切相关，定期监测血清白蛋白有助于降低CVD相关病死率，但需要进一步研究来验证补充血清白蛋白是否对初始血清白蛋白水平正常的维持性血液透析患者有同样的潜在益处。

ULUDAG等［18］的研究表明，除病死率外，低血清白蛋白与偶发性血液透析患者的住院率和住院天数增加有关。此外，OKUDA等［25］报道，在初始接受透析的儿童中，血清白蛋白与住院频率呈“U”型相关；而GOTTA等［26］的研究只证实了低水平血清白蛋白对血液透析患儿及青年患者不良临床结局的预测作用。因此，未来还需进一步确认血清白蛋白水平与血液透析患儿住院率之间的关系及其中是否存在性别差异，以便提出真实可行的临床建议。

基于先前获得的数据，DELEAVAL等［27］的研究表明，无论患者的初始血清白蛋白水平或营养状况如何，在血液透析治疗期间摄入富含蛋白质的食品都可以显著提高血清白蛋白水平，这种简易手段可能对改善预后具有实际意义。

现已明确，低血清白蛋白水平对血液透析患者有不利影响，血清白蛋白有预测患者不良临床结局风险的能力。但需要格外关注的是血清白蛋白水平动态变化的长期影响，这比基线水平更有助于指导医生对透析患者进行风险分层和针对性的干预。最近研究表明，保留残余肾功能、摄入富含蛋白质的食品、利用特异性时间模式等策略也许能使血液透析患者获益，但仍需要进一步研究以证实这些结论。

2.2 血清球蛋白血清球蛋白是血清总蛋白的另一个主要成分［28］，在炎症状态下其水平升高。众所周知，炎症在血液透析患者中很常见，并与病死率和蛋白质—能量消耗发病率有关。PAI等［29］发现，血液透析患者高球蛋白水平与病死率风险增高独立相关，而且它与包括白蛋白在内的其他营养不良和炎症的标志物无关。相较于血清白蛋白，针对血清球蛋白与血液透析患者不良临床结局的关联报道较少。因此，未来需要更多研究来分析血清球蛋白的部分成分，并阐明上述研究结果的具体机制，从而指导临床制订更有益的治疗策略。

2.3 白蛋白/球蛋白比率（白球比）白球比是一个基于血清白蛋白和非白蛋白的指标，已被证明是多种恶性肿瘤患者病死率的预测因子。近期也有一些研究验证了白球比对3～5期慢性肾脏病［30］及腹膜透析［31］患者死亡风险的预测能力。GOTTA等［26］以一组年龄小于30岁的血液透析患者为研究对象，发现白球比是患者5年病死率的预测因子之一。PAI等［29］的研究也进一步证实了较低的白球比和较低的总蛋白浓度与血液透析患者较高的全因死亡率、CVD相关病死率和感染相关病死率的关系。

2.4 血清前白蛋白前白蛋白又称转甲状腺素，由肝细胞合成。与白蛋白相比，前白蛋白具有更短的半衰期、更快的肝脏合成速率和分解代谢速率，因此它可能是一种更加敏感的营养状况评估指标。MARSEN等［32］报道，前白蛋白水平的系统性持续改善与血液透析患者的长期生存率相关。NICHOLS等［33］近期又评估了重症患者血清前白蛋白水平与临床结局的关系，结果显示，前白蛋白在ICU环境下有可能作为预后指标，但其与营养摄入的相关性很弱。为更好地了解前白蛋白的生物学功能及其对血液透析患者预后的预测效能，仍需开展大规模、多中心设计的前瞻性研究对既往研究成果加以验证，并进一步解释其预测效能是否优于血清白蛋白。

3 血清胆红素与血液透析患者不良临床结局的关系

胆红素是网状内皮系统产生的血红素分解的最终产物。血红素加氧酶将血红素转化为胆绿素，胆绿素又被胆绿素还原酶还原形成胆红素。在生理条件下，血清胆红素水平与氧化应激指标呈负相关，其被认为是一种有效的抗氧化剂，能清除过氧自由基，抑制脂质和脂蛋白氧化，从而抑制斑块形成和动脉粥样硬化。还有研究表明，胆红素水平与炎症状态呈负相关［34］。作为一种抗炎抗氧化剂，胆红素被证实对多种疾病有显著的预测作用［35］，包括血液透析患者死亡风险。在先前研究的基础上，PARK等［36］研究表明，胆红素的抗肾纤维化作用可能是其改善肾脏预后的潜在机制。SU等［37］发现，总胆红素水平是长期血液透析患者全因死亡率的独立影响因素，但尚未明确结合胆红素和非结合胆红素之间的比例。WU等［38］首次明确了总胆红素＞2.0 mg/dL是透析、造影剂诱导的急性肾损伤和接受造影剂增强CT检查后死亡的独立危险因素。田茂露等［39］的研究则证实，血清间接胆红素基线水平降低也与维持性血液透析患者的全因死亡率相关。

然而，还有一些学者持不同观点。VITEK等［40］认为，维持性血液透析患者的病死率远高于一般人群可能是体质量指数较低患者营养不良和炎症的混杂效应造成的，需要对这一问题开展进一步临床研究。近期的一项荟萃分析结果表示，在接受透析的患者中，胆红素可能是肾脏预后的潜在预测因子，监测血清胆红素稳态相关生物标志物在疾病早期预防和诊疗中意义较大，但对于高血清总胆红素水平是否为患者死亡的保护因素，目前尚无定论［41］。

上述研究表明，高血清胆红素水平的血液透析患者发生CVD和死亡的风险降低，而胆红素的保护作用可能由多种机制解释。这说明血清胆红素可能作为血液透析患者发生CVD及死亡的一个新的临床预测指标。一些能够增加血红素加氧酶活性或部分抑制UGT1A1的分子也许可以诱导胆红素的保护作用。但目前无法确定高血清总胆红素水平是否会增加肾脏替代治疗风险，而且血清总胆红素确切的水平范围还未得到确认，因此，未来需要更多研究论证现有的猜测和发现，并探索确切机制。

多项常用的肝功能指标作为风险标志物，与血液透析患者不良临床结局存在关联。从大体上讲，血液透析患者的不良临床结局与血清白蛋白、前白蛋白、白球比和胆红素呈负相关，而与AST、ALP、GGT和球蛋白呈正相关。这些发现可能有助于制定改善此类患者预后的治疗策略。未来关于血液透析患者不良临床结局风险因素的研究应侧重于前瞻性长期研究，调整炎症和透析充分性等带来的混杂效应。为了更明确地研究潜在危险因素与死亡等不良结局之间的因果关系，还需要进行更多的随机对照试验，以排除各种干预带来的影响。另外，上述研究中一些存在争议的部分尚需要更多的研究加以解释和论证。