IL-21的生物学功能与慢性阻塞性肺疾病的研究进展

张志忠，颜春松

（南昌大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，南昌 330008）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种常见的、可以预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，其病理主要改变是气道和（或）肺泡异常，表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化，通常与显著暴露于有害颗粒或气体相关[1]。目前发病机制尚未完全阐明，普遍认为以气道、肺实质及肺血管的慢性炎症为特征，其发生、发展与炎性细胞及其炎性细胞因子失调密切相关[2]。IL-21参与COPD的炎性反应过程，起到一定的促炎作用，同样也参与了肺动脉血管改变、肺动脉高压形成[3]。

1 IL-21/IL-21R结构特点

IL-21主要是活化CD4+T细胞产生，并于Th17细胞分泌，参与调控B淋巴细胞的增殖。基因定位于人类第4号染色体（q26-q27），与IL-2、IL-15在同一染色体上，距离白介素2（IL-2）基因180 kb，距离IL-15较远[1]。IL-21有4个螺旋，和IL-2、IL-4、IL-15高度同源[4]。

IL-21受体（IL-21R）是一个由IL-21R亚单位和γc（commonγ-chain）组成的复合体，其中IL-21R亚单位为配体识别结合部位，γc为信号传导单位。被发现在CD4+T、CD8+T、B细胞以及Th17细胞等机体免疫系统细胞表面广泛存在，表达于正常淋巴组织，包括脾、胸腺、淋巴结、外周淋巴组织以及纤维化肺组织内。基因(GenBank号:AF254067)位于16p12，距IL-4Rα基因仅39 kb，而Novak报道的人IL-21R位于16p11[4]。

2 IL-21的信号传导

L-21与IL-21R结合对机体固有免疫及适应性免疫应答发挥辅助调节作用，对于机体炎症的发生、发展起到十分关键的作用[5]。IL-21参与细胞生物学功能的具体分子机制尚不明确,可能涉及到多种因子和转导途径，已知的JAK/STAT为主要的信号传导途径，IL-21同IL-21R结合后可刺激JAK3的活化，使STAT1、STAT3、STAT4发生磷酸化，磷酸化后的STAT可进一步激活下游效应分子，促进淋巴细胞增殖，不仅显著提高了CD8+T细胞及NK细胞的细胞毒性功能，同时促进诱导CD4+T细胞分化为Th17细胞，能够对T细胞、B细胞、DC以及NK等诸多表达IL-21R的细胞生物学功能产生重要作用[6]。

3 IL-21/IL-21R生物学功能

3.1 IL-21与T细胞 CD4+T细胞在刺激下可分化为不同的T细胞亚群，包括Th1、Th2、Th17、Treg和Tfh细胞，其水平受到细胞因子的影响，而IL-21、IL-21R起到非常重要的作用[6]。Th17：Th17细胞表达大量IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，在诱导自身免疫和组织炎症中发挥重要作用。与Th1、Th2细胞相比，Th17细胞的IL-21 mRNA和蛋白水平约为Th1、Th2细胞的5倍[7-8]。Tfh：在Tfh细胞的抗原递呈反应过程中，可合成分泌大量IL-21，趋化因子受体5（CXCR5）是一种存在于Tfh细胞表面的G蛋白偶联的跨膜受体，而IL-21具有对CXCR5表达的促进作用，反过来刺激Tfh细胞释放更多的IL-21，呈现为一种相互促进的作用。此外，树突状细胞(Dendritic cells,DC)作为动物体内抗原递呈细胞(Antigen presenting cells,APC)，可通过激活Tfh细胞记忆功能，从而产生分泌更多的细胞因子，其中就包括大量IL-21，参与体液免疫，产生大量抗体[9]。

Treg细胞：CD4+CD25+Treg细胞为哺乳动物体内的重要免疫调节细胞，在体内外可发挥对T细胞有效的负性调控作用，对于机体免疫动态平衡的维持、自身免疫耐受的调控以及抑制自身免疫有重要作用，而IL-21参与调节。相关研究表明Treg细胞在肿瘤免疫中的起到重要的作用，但具体作用机制尚未完全明确。在既往报道中显示IL-21同TGF-β联用后，可对Foxp3的表达抑制，继而对CD4+T细胞分化为Treg细胞的过程形成有效抑制，扮演着抑癌基因角色，起到抑制肿瘤的作用[11]。IL-21可抑制Treg细胞的产生，增强CD4+T细胞对Treg细胞抑制物的抗性，打破Treg细胞的免疫耐受和保护作用[12]。

3.2 IL-21与B细胞B细胞在体液免疫及免疫反应中具有不可替代的作用，包括B细胞受体(B cell receptor,BCR)抗原识别、抗原呈递、细胞因子分泌、浆细胞产生抗体和浆细胞分化等复杂的免疫通路。BCR被外源性抗原或自身抗原刺激后，B细胞上的CD40和T细胞上的CD40L结合，诱导产生滤泡外浆母细胞分化为浆细胞或迁移到生发中心。IL-21是B细胞调控中必不可少的细胞因子。IL-21R在na ve和生发中心B细胞中表达，在活化的B细胞中表达更高，但在记忆细胞和浆细胞中不表达[13]。

3.3 IL-21与NK细胞 IL-21R在幼稚和激活的NK细胞都有表达，IL-21有调节NK细胞增殖的作用。IL-21可诱导小鼠NK细胞终末分化，增强NK细胞介导的细胞毒活性和免疫监视功能[14]。

4 IL-21与COPD关系

4.1 IL-21与气道炎症 相关动物实验研究结果提示，通过有害烟雾建立的COPD小鼠动物模型，对其外周血和肺泡灌洗液中的白介素17（IL-17）、IL-21和视黄酸相关孤儿受体γt进行分析研究，结果同对照组小鼠相比，COPD组小鼠外周血和肺部灌洗液内细胞因子表达水平显著增高，肺功能明显变差，进一步研究发现治疗组上述细胞因子水平有所降低，老鼠肺功能有显著改善[15]。提示IL-21可能通过自身作用机制影响了小鼠体内的COPD炎症过程，通过一定干预措施阻断其信号通路可对其气流受限起到一定改善效果。研究指出在COPD急性加重期，其机体外周血中的Th17细胞、白介素21、17、6的表达水平较稳定期及健康组显著增高，并且同肺功能受损呈显著正相关，提示在COPD的发病进程，Th17细胞在其他中可能通过分泌大量炎性细胞参与其中，并起到对疾病进展的促进作用[16]。

4.2 IL-21与肺气肿 动物研究实验结果显示在香烟或有害气体暴露所引起的肺气肿大鼠模型中，通过检测其肺组织样本，可检测到其中IL-21同CD4++IL-21R+T淋巴细胞呈显著高表达，并且表现出了同肺泡破坏数量的显著正相关性；此外，IL-21可诱导CD4+T淋巴细胞分化为Th17细胞作用，后者可分泌大量炎性细胞因子，因此起到了促进肺气肿形成加重作用，具体可能是由Th17细胞所产生分泌的IL-21提高了CD8+T淋巴细胞的毒性功能，从而促进了肺气肿的发病进程[17]。同样动物实验结果显示检测香烟烟雾(CS)暴露小鼠和空气暴露小鼠外周血中IFN-γ和IL-21水平以及Th1和Tc1频率，cs暴露小鼠的IFN-γ和IL-21水平以及Th1、Tc1、CD4(+)IL-21(+)、CD4(+)IL-21R(+)和CD8(+)IL-21R(+)T细胞频率明显升高。IL-21水平与Th1细胞和Tc1细胞呈正相关。IL-21可以促进cs暴露小鼠Th1/Tc1细胞的生成。这些结果间接提供了CD4+T细胞产生的IL-21可促进Th1/Tc1反应，导致肺气肿全身炎症[18]。

4.2 IL-21与肺动脉高压 在既往COPD发病机制相关研究中，可检测到合并肺动脉高压型病患血管内的Th17细胞、IL-6以及TGF-β等细胞因子水平显著上调，但究竟IL-21是否在肺动脉高压中发挥影响，目前尚未有明确定论[19]。基于上述研究，认为其发病机制可能是由于肺部血管内Th17细胞分泌释放IL-6及TGF-β有关。主要体现在两个方面，首先可通过提高血管平滑肌增殖活性以及胶原蛋白的合成而调节肺部血管重构；其次在白介素6及TGF-β的联合参与影响下，可通过STAT3的磷酸化，同IL-21基因启动子区发生结合，促进IL-21信使脱氧核糖核酸（mRNA）的表达，诱导驱动CD4+T淋巴细胞分化为Th17细胞，导致分泌释放大量IL-21，反过来起到对Th17细胞分化过程的进一步促进作用，从而不断形成更多Th17细胞及炎性细胞因子，使COPD患者的肺血管重塑过程不断加重[20-21]。在国外某课题组的研究中，通过低氧诱导建立大鼠肺动脉高压动物模型，结果检测实验老鼠周血中IL-6及IL-21表达水平显著增高，同时发现M2巨噬细胞数量水平显著增高；认为IL-6可充分诱导促进M2巨噬细胞的增殖，而IL-21可起到对M2巨噬细胞极化的进一步诱导作用，可导致肺血管平滑肌细胞增殖及细胞外基质（HCM）沉积物在肺动脉内层的不断积聚，引起肺动脉高压。在进一步研究中，应用MR16-1阻断剂干预抑制IL-6表达后，可观察到Th17细胞核M2巨噬细胞的增殖数量明显减少。而敲除IL-21R基因后，可表现出对肺动脉高压的一定抵抗效应[22]。尽管IL-21被发现在COPD患者的肺动脉高压中发挥一定作用，但其具体作用机制还需进行深入的临床试验，初步认为如对该信号通路进行有效阻断后，可能发挥对COPD患者肺血管重塑和肺动脉高压形成的一定抑制效果。

5 结论

COPD是一种持续气流受限为特征的慢性气道疾病，发生机制十分复杂，发生、发展与炎性细胞及其炎性细胞因子失调密切相关，炎症过程涉及到多条信号通路，IL-21可能是通过调控机体自身免疫反应机制进而影响疾病发生、发展，在COPD患者的气道炎症及肺气肿等病理性过程中发挥重要调节作用，可以通过对COPD稳定期、急性加重期IL-21水平的监测，其动态变化可能对判断COPD病情严重程度、治疗效果及预后具有重要意义，也可能为治疗及预防COPD提供治疗新靶点，但其具体机制仍待进一步探究。