川崎病抗冠状动脉血栓中西药物的应用进展

齐双辉， 魏兵

川崎病是一种病因未明的急性儿童血管炎性疾病，已成为儿童获得性心脏病的首要原因[1-3]。2017年美国川崎病科学声明指出，川崎病在全世界发病率呈逐年上升趋势，其中亚洲发病率最高，多为5岁以下儿童[4]。研究表明，川崎病患儿并发冠状动脉瘤约占20%[5-6]。而冠状动脉瘤造成内皮细胞损害，血小板被激活并局部聚集，大量纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最终导致冠状动脉血栓形成[7-8]。美国川崎病科学声明及部分专家也指出，冠状动脉瘤快速扩张期未能及时升级血栓预防方案是川崎病主要的死亡原因。

目前川崎病-冠状动脉血栓的治疗方案并未完善，但临床上抗血栓治疗已成为川崎病急性期及长期管理中的关键[9-10]。本文从中西医两方面回顾预防和治疗川崎病-冠状动脉血栓药物的应用进展。

1 西药应用进展

关于川崎病-冠状动脉血栓的西医治疗，目前可以参考的权威诊断和治疗依据包括中国2012年发布的《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[11]，日本循环学会联合工作组2013年发布的《川崎病冠状动脉并发症诊断和治疗指南》[12]和美国心脏协会2017年发布的《川崎病的诊断、治疗及远期管理-美国心脏学会对医疗专业人员的科学声明》[4]。

川崎病-冠状动脉血栓的治疗目标是预防或抑制血栓形成，溶解已形成的血栓，预防或解除冠脉痉挛等。根据川崎病-冠状动脉血栓的可能形成机制、发病特点和发展阶段，抗血栓治疗分为抗血小板药物治疗、抗凝药物治疗以及溶栓治疗[13]。

1.1 抗血小板药物 应用抗血小板药物是目前临床上川崎病合并冠状动脉瘤患儿的标准治疗，常用的抗血小板药主要是阿司匹林，辅以双嘧达莫和氯吡格雷等。国内川崎病处理建议表明，阿司匹林小剂量3～5 mg/(kg·d)维持治疗，可发挥抗血小板凝集及预防冠状动脉血栓形成的作用。而双嘧达莫为二线抗血小板药，临床上联合阿司匹林和丙种球蛋白治疗川崎病也已成为常用有效的方法[14]。

氯吡格雷的说明书上表明主要用于成人抗血栓，在我国市售品种上没有儿童适应证[15]。目前虽然缺乏临床研究评估氯吡格雷在儿童川崎病冠状动脉病变治疗中的作用,但鉴于其在成人冠心病治疗中的卓越疗效与安全性，它仍然被列入推荐药物用于预防和治疗川崎病-冠状动脉血栓。有学者建议在阿司匹林导致川崎病患儿的严重肝损伤及药物过敏时，可考虑氯吡格雷替代[16]。

美国及日本川崎病指南推荐氯吡格雷的儿童使用安全有效剂量为1 mg/(kg·d)，同时需定期检测肝肾功能。美国川崎病治疗指南中还提出对于持续存在的中小型冠状动脉瘤，氯吡格雷联合阿司匹林可作为华法林或低分子肝素抗凝治疗的替代治疗，目前应用也较为普遍[17]。柳颐龄等[18]应用氯吡格雷联合用药对川崎病并发冠脉瘤患儿抗血栓治疗，患儿每日口服0.5～1.0 mg/kg，治疗途径优于低分子肝素。杨敏等[19]探讨了川崎病患儿使用氯吡格雷联合用药的临床疗效及安全性，结果显示在抗血小板聚集和预防冠状动脉血栓形成的疗效显著。

1.2 抗凝药 国内川崎病处理建议指出，如川崎病患儿出现“巨大冠脉瘤形成、有急性心肌梗死病史或冠脉急剧扩张并血栓样回声”三种指征之一，即需要联用抗凝药物。对川崎病合并巨大冠状动脉瘤患儿，建议联合应用抗血小板药物和抗凝药物预防冠状动脉血栓形成，对已确诊冠状动脉血栓的患儿建议应用华法林或肝素治疗[20]。

1.2.1 华法林 国内川崎病处理建议推荐华法林用量为0.05～0.12 mg/(kg·d)，1次，3～7 d起效，剂量调整期间，每周需测凝血酶原的国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，稳定后每1～2个月测1次。美国川崎病科学声明推荐儿童用量为0.5～0.34 mg/kg，同时建议川崎病患儿并发巨大冠状动脉瘤或冠状动脉急剧扩张并血栓样回声时，使用华法林抗凝治疗过程中需要动态监测INR(2.0～2.5)。Abdullah等[21]曾研究报道华法林的最安全且最佳溶栓效果需要维持在中度抗凝状态(INR：2.0～3.0)。

由于代谢过程受多个相关基因的影响，华法林剂量达稳态随年龄和人种表现出较大差异，因此其治疗剂量的范围波动可达0.5～20 mg/d，不同个体服用药物剂量相差20倍以上[22]。由于华法林治疗窗比较窄，其个体化精准治疗显得尤为重要，这限制了华法林在儿童中的广泛应用。中国目前尚缺乏儿童川崎病并发冠状动脉瘤应用华法林剂量达稳态计算公式。谢小斐等[23]探讨了VKORC1基因多态性、临床因素与华法林稳定剂量的相关性，为中国儿童的临床合理个体化华法林治疗提供参考。包涵等[24]回顾了华法林抗川崎病-冠状动脉血栓用药剂量相关基因多态性的研究，着重报道了CYP2C9和VKORC1两个与华法林相关的基因片段。

1.2.2 低分子肝素 是一种新型抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓形成药，有研究表明，低分子肝素较华法林的药物相互作用少，且易达到稳定的血药浓度，推荐川崎病合并严重冠脉病变的患儿，尤其是婴幼儿，首选低分子肝素抗凝治疗[25]。

低分子肝素通常采用皮下注射给药，推荐剂量：<12个月龄，治疗量3 mg/(kg·d)，分2次；预防量1.5 mg/(kg·d)，分2次。>12个月龄，治疗量2 mg/(kg·d)，分2次；预防量1 mg/(kg·d)，分2次[11]。多数情况下低分子肝素只需每2天皮下注射1次，而且不需要监测。当川崎病患儿的冠状动脉迅速扩张，或者已经形成冠状动脉血栓，为预防急性心肌梗死，建议低分子肝素和阿司匹林联用。需要注意的是，当低分子肝素主要用于预防住院患儿的血栓形成，需停药前3天口服华法林，且当发生出血时，低分子肝素同样有拮抗药物来逆转[8]。皮光环等[26]研究发现，低分子肝素在川崎病临床症状消失后，仍可显著减少外周血液循环中的内皮细胞假性血友病因子的水平，进而改善内皮细胞损伤。Manlhiot等[27]研究发现除抗凝作用以外，低分子肝素对动脉的重塑性优于华法林。

1.3 溶栓药 因为心肌梗死是川崎病冠状动脉病变患儿首要的死亡原因，故对血栓栓塞发生心肌梗死患儿要进行溶栓治疗，特别建议在急性心肌梗死发生的12 h内尽早用药，以提高存活率[11]。儿童与成人纤维蛋白溶解活性不同，目前对治疗儿童心肌梗死的溶栓用药剂量尚无标准的，需谨慎溶栓，所以应通过临床研究确立儿童的用药原则[28]。

溶栓治疗包括冠状静脉溶栓和冠状动脉内溶栓，目前国内冠状动脉内溶栓术治疗川崎病致冠状动脉阻塞的病例尚较少。有临床病例研究显示分别运用链激酶、尿激酶或组织纤维蛋白溶酶原激活剂成功治疗伴有冠状动脉血栓形成的川崎病患儿[25,29-30]。单纯的溶栓治疗效果不够持久，复发率较高，所以溶栓药物一般应与小剂量阿司匹林和小剂量肝素联合使用，并应密切监测出血倾向。对于伴有大血栓负荷以及闭塞高危因素的冠状动脉血栓，可考虑减量的溶栓治疗联合阿昔单抗。俞惠娟等[31]临床治疗川崎病巨大冠状动脉瘤患儿，发现血栓完全消融时间与治疗血栓时间的早晚有关。Harada等[32]研究发现溶栓治疗在血栓形成的早期更有效。

1.3.1 组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogenemia activator，tPA) tPA是一种内源性丝氨酸蛋白酶，其在人体纤溶和凝血的平衡调节中发挥着关键性的作用，现广泛应用于急性心肌梗死的溶栓治疗[33]。

对于冠状动脉血栓导致闭塞或即将闭塞的川崎病患儿需要立即采取溶栓治疗，最常用的溶栓药物是tPA。美国川崎病科学声明也指出，川崎病合并冠状动脉瘤内血栓形成最常用的溶栓药是tPA。国内推荐tPA静脉注射剂量为1.25 mg/(kg·h)，而静脉滴注剂量为0.1～0.5 mg/(kg·h)，可连续使用6 h，如出现过敏性休克则禁止复用。目前tPA在儿科领域报道还很有限，需要不断积累、总结临床经验，以便最后提出适合儿科特点的溶栓治疗方案。特别值得关注的是，有学者发现儿童中应用tPA有高达40%的出血比率[34]。

1.3.2 阿昔单抗 阿昔单抗是选择性阻断血小板Ⅱb/Ⅲa糖蛋白受体抑制剂，可减少瘤内血栓形成，静脉溶栓治疗血栓效果较好[35]。Kowalczyk等[36]研究表明，阿昔单抗可促进冠状动脉瘤消退，作用机制可能与血管重构相关。McCandless等[37]对数名川崎病合并冠状动脉瘤的患儿进行长期随访，发现在给予阿昔单抗治疗者的冠状动脉瘤最大直径回缩更多，但缺少临床观察和对照试验。阿昔单抗联用低剂量溶栓药物对冠状动脉血栓的功效与全剂量溶栓药物相同，但针对川崎病-冠状动脉血栓患儿的溶栓治疗方案应慎重制定，必须征求最权威专家的意见[2]。

2 中药应用进展

中医学家多从温病角度来考虑川崎病的病因病机，最早见于《诸病源候论·患斑毒病候》：“斑毒之病，发于肌肉，状如蚊蚤所啮，赤斑起，周匝遍体。”清代温病学家叶天士云：“初病湿热在经，久则淤热入络。”故温热毒邪耗伤气阴，且小儿阴常不足，易出现津亏液少、气阴两虚的症状，形成气营两燔。气虚无力，血行不畅气，则血留滞于经络而致血瘀。心脉瘀滞之证最显著是心脉梗阻，也就是现代医学的冠状动脉炎、冠状动脉瘤及冠状动脉血栓等[33-34]。

依据中医“治未病”的核心思想，对待川崎病-冠状动脉血栓要防治结合，以防为主，防微杜渐。根据川崎病的证候变化，以清热解毒、益气养阴和活血化瘀为治疗主线，将其划分为多种期、型进行论治，其中“治分三期，重视化瘀”最为众多医家接受[38-39]。治分三期以急性期、亚急性期和恢复期最为常见，临床上川崎病-冠状动脉血栓常出现于亚急性期和恢复期。胡惠智[40]从临床角度分析川崎病，过高的血小板易形成血栓，进而阻塞脉络，形成血瘀，认为活血化瘀必须贯穿本病治疗的始终，这是控制血小板增多，降低血黏稠度，防止冠状血栓形成的有效方法。所以中医药在治疗川崎病时，“活血化瘀”对于预防和治疗冠状动脉瘤及冠状动脉血栓形成有着积极意义。

2.1 急性期，清热解毒方药为主 《诸病源候论·患斑毒病候》述有“斑毒之病，或伤寒，或时气，皆有热不时歇，故热入胃，变成毒，乃发斑也。”中医分析川崎病的病因病机，认为热毒之邪从口鼻而入，蕴于肺胃炽热。热毒内迫营血，流注络脉，故手掌足底潮红。毒入血分，由里出表发为斑疹。热毒炼液为痰，阻于脉络，故臖核肿大。热毒流注经脉，致关节肿痛。热毒之邪，易从火化，伤津耗液，故舌色深绛，状如杨梅，唇红皲裂。热炽营血，血液凝滞不畅，造成血瘀诸症。王耀献等[41]认为川崎病以发病急，热象重，传变快，化燥伤阴为其临床特点。姜桂英等[42]依据治疗川崎病的临床经验，总结发热为川崎病重要的初发症状和诊断的必备条件，宜着重于清热，少佐辛凉，使邪热有外达之机。张彩玲[43]认为川崎病早期应以清热解毒，气营两清立法，重点在于解毒，可用清瘟败毒饮加减。由此可见清热解毒是川崎病急性期治法之首要，这一阶段患儿冠状动脉炎处于活动期，一般超声心电图见不到冠状动脉瘤和血栓，也是预防冠状动脉血栓的最佳时期。

故川崎病发病急性期，宜用清热解毒方药，以疏风清热，透邪解毒为主。清热解毒中药有类似免疫调节剂的作用。中药药理研究表明，清热解毒中药能增加血流速度、降低血液黏稠度，抗血小板聚集和防止血栓形成的作用，还能够抑制炎症介质的合成和释放[44]。药用金银花、白花蛇舌草、蚤休、射干、生地、石膏、水牛角、紫草等，基本方一般选用银翘散[45]。银翘散不仅对多种致病性细菌和病毒有抑制作用，还对多种炎性介质的合成和释放有抑制作用，从而减轻炎症的过度反应。辨证论治另有白虎汤、犀角地黄汤可选，更甚者用清瘟败毒饮加减等，以期透邪外达，表里双解[46]。

清热解毒药与活血化瘀药配伍应用在清除毒素、降低炎性介质等方面均表现出显著协同作用，其作用机制可能是通过提高血浆皮质醇含量，提高机体抵抗力，进一步减轻机体的炎性反应，特别是清热解毒和活血化瘀药物合用可加速血液循环，降低血液黏稠度，预防和治疗川崎病-冠状动脉血栓[47]。

2.2 亚急性期，益气养阴方药为主 川崎病急性期进一步发展为亚急性期，症见壮热不退，斑疹布露，手足硬肿潮红，颈淋巴结肿大，唇红皲裂，少数川崎病患儿出现血瘀症状。这一病程阶段，患儿有血小板增多的特点，血液黏稠度增高，这是导致冠状动脉瘤，心肌梗死和冠状动脉血栓等的主要原因。此阶段热毒内迫营分，中医治法以清气凉营，解毒养阴为主，基本方选用清营汤[46,48]。有实验表明清营汤配伍清热解毒药可提高机体对热毒物质的清泄，使炎性介质释放减少，提示体内炎症反应减弱，内毒素对机体的损伤有所缓解。此外，二者配伍可明显加强抗非特异性炎症的作用。热退后阴津耗伤，余邪未尽，治以养阴益气解毒，药用金银花、白花蛇舌草、生地、竹叶、芦根、玄参、麦冬、白薇等，并可辅以丹参注射液静脉滴注。

2.3 恢复期，活血化瘀方药为主 川崎病恢复期，患儿气血两虚，肌肤不得气血濡养，尤以指趾端为甚，故见指趾端脱皮等，治以益气养阴，基本方选用生脉散[49]。生脉散有强心、增加冠状动脉流量、改善心肌供血、调整心肌代谢和增强耐缺氧能力作用，这对预防川崎病恢复期相关并发症的发生有重要作用。

特别值得重视的是，心血管病变通常发于川崎病的恢复期。患儿在此阶段最易形成瘀血而阻塞脉络，此时活血化瘀方药最为常用，以抑制血小板内血栓素的合成和释放，达到抗血栓的目的[50]。临床研究表明，活血化瘀药多为峻烈之品，小儿元气未盛，应用时应当选择那些药性微温、化瘀作用和缓的药物，如丹皮、赤芍、丹参和当归等，可减少炎症组织的水肿和调节毛细血管通透性，利于炎症消退，以扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，缓解血栓症状，尤其对防止川崎病-冠状动脉血栓引起的冠状动脉破裂所致猝死有很好的疗效[51]。方选沙参麦冬汤、生脉饮合桃红四物汤加减等[52]，以养阴活血，益气生津。陈增芳[53]用血府逐瘀汤加减治疗川崎病患儿20例，总有效率达75%。吴水盛等[54]用解毒化瘀地黄汤治疗川崎病患儿12例，总有效率为91.7%。

3 中西药协同应用

川崎病急性期以西医药对症治疗为主，而亚急性期和恢复期发挥中医药优势，采用补气养阴，活血化瘀，促进冠脉病变的恢复。中药通过调节机体免疫系统，可降低川崎病急性期过度的炎性反应，同时预防血栓形成和缓解血栓发病进程，充分发挥了中医药整体调控和多因素调节的优势。临床又可根据个体及变证在基础用方下灵活加减，且无急性期西药治疗时的矛盾及副作用，故中医药对川崎病及冠状动脉血栓的治疗值得重视。

近年文献报道显示，越来越多的医家倾向于选择中西医结合治疗川崎病。患儿常治以阿司匹林、氯吡格雷和维生素E等，配合使用自拟中药复方或川芎嗪注射液、复方丹参注射液等中成药[55-57]。韦俊等[58]治疗34例，急性期和亚急性期辨证为气营两燔、热毒发斑型，用清营汤加减；恢复期辨证为热灼津液、阴虚内热型，用知柏地黄汤加减，同时应用阿司匹林和维生素C等，效果显著。李向东[59]采取中西医结合的方法治疗26例川崎病患儿，根据不同发病阶段，方选银翘散加减、清营汤加减和沙参麦冬汤加减，同时应用阿司匹林、华法林等，以加强抗炎和抗凝作用，均痊愈出院。张如玲等[60]采取中西医结合的方法治疗20例川崎病患儿，辨证为热毒伤津，应养阴清热、解毒凉营，佐以活血化瘀为法，方用丹参、麦冬、玄参、银花、连翘、丹皮、赤芍、芦根、蝉衣和甘草等，并随证加减，同时给予阿司匹林和双嘧达莫等治疗，显著缩短疗程。中西药物结合使用较单纯使用西药治疗，更有助于减轻川崎病临床症状，缩短病程，特别是预防川崎病冠状动脉瘤和冠状动脉血栓的发生，值得进一步研究和推广。

但就中医诊断川崎病的证候及病情发展，很难和西医学说的冠状动脉血栓相对应，所以虽然中西医结合治疗川崎病的病例比较多，但鲜见中西药并用治疗川崎病-冠状动脉血栓这一并发症的典型病例。故有必要立项增加中西医结合治疗川崎病-冠状动脉血栓的样本数，设立对照组，并进行严谨的统计学观察和数据处理，加强和提高中西药协同治疗川崎病-冠状动脉血栓的疗效及可信度。

4 结语

在西医方面对川崎病-冠状动脉血栓的预防和治疗，有些药物的儿童用药剂量尚无标准，所以应通过临床研究确立儿童的用药剂量。而中医对川崎病的理论学说和诊治原则，需要辨证论治和随症加减，遵守循证医学，强调个体差异，所以临床治疗上没有西药的相对规范化。单独应用中药治疗川崎病，尤其是对冠状动脉瘤和冠状动脉血栓等并发症的治疗，很难把控急剧变化的病情。所以临床上如何取长补短，不断地完善川崎病-冠状动脉血栓的诊断标准及治疗方法，将中西药有机协同应用，解除患儿的病痛，是临床医生努力探索的方向，也是极其重要的战略性课题。