浅谈新法规体系下第Ⅱ类医疗器械注册几点值得关注的变化

李宜铮

(内蒙古自治区药品检查中心，内蒙古 呼和浩特 010010)

2021年6月1日，新的《医疗器械监督管理条例》[1]正式实施，新条例相较于上一版条例，其内容改动较大。除贯彻习近平总书记“四个最严”的要求外，更是进一步将《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[2]中提出的审评审批制度改革、鼓励医疗器械创新的内容固化在医疗器械监管的最高上位法中。而此次条例的修订，除了更进一步突出企业主体责任及监管部门的监管要求外，还引入了促进产业发展的条款(第八条)，体现了法规修订的思路由单纯的监管向监管+促进产业发展的方向转变。目前与新条例配套的《医疗器械注册管理办法》及《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》正在公开征求意见，下面就浅谈一下在法规大幅变化的背景下，第Ⅱ类医疗器械注册几点值得关注的变化。

1 注册技术审评时关注内容的变化

原条例第十一条明确规定第二类医疗器械产品注册申请资料中的产品检验报告应当是医疗器械检验机构出具的检验报告，与之配套的现行《医疗器械注册管理办法》[3]明确提出医疗器械检验机构应对注册检验所依据的产品技术要求进行技术要求预评价。其目的在于由检验机构在对送检产品进行全项目检验，并对检验方法的适用性、可操作性进行评价。而新条例第十四条则明确规定产品检验报告可以是医疗器械注册申请人、备案人的自检报告，这不仅将出具报告的主体由单一的医疗器械检验机构扩大为申请人和医疗器械检验机构，同时更将该内容固化在了更高层级的法规文件中。其对于技术审评的影响主要在于，现行技术审评所依据的操作文件《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[4]及各类产品的注册技术指导原则对产品技术要求的关注点更多是放在产品的性能指标，具体检验方法是否适用于申报产品，则由检验机构出具的技术要求预评价核实。通常检验机构未在产品技术要求预评价中提出检验方法不适用或者需要进一步对产品适用的标准进行补充，则认为其检验方法适用、可操作。但新条例认可检验报告完全由申报人自检，无检验机构对其进行预评价，对检验方法的评价工作则完全由技术审评人员承担，这对审评人员提出了更高要求，若技术审评人员没有检验或者测试工作的背景，则很难在审评过程中发现其中存在的问题。如是否对需要检验浸提液化学指标的产品浸提液制备方法进行明确，同时该方法是否能够较为准确的表征产品内表面可洗脱物质的量；若该产品密度较低，浸提液选质量比体积进行浸提是否合适等。

应对上述挑战的方法可以有以下几点：①在配套新条例的医疗器械注册申报资料要求规范文件中明确企业需要提交检验方法的研究资料，尤其是该方法未载于任何国家标准及行业标准中，则应更进一步对该方法的适用性、可操作性甚至是精密度进行研究，并提供研究资料。②优化审评流程，合理配置审评员队伍，将具有检验测试经验的人员纳入审评员队伍。

2 说明书内容变更的变化

医疗器械产品说明书在现行规范性文件中不作为医疗器械注册证附件，即若对其内容进行变更时，不需要按照许可事项变更的要求进行，但相对的，体外诊断试剂的说明书则作为注册证的附件之一。因说明书中所载的产品使用期限、包装形式、使用方法，均属于在注册申报过程中需要进行着重研究并提交研究资料的内容，若要对其进行变更，则需要提交对应的研究资料。目前，对于说明书变更的操作指导文件仅有《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册证补办程序等5个相关工作程序的通告》(2015年第91号)[5]中的说明书更改告知程序，且范围仅包含进口第二、三类器械及国产第三类器械，对于量最大的国产第二类医疗器械则没有明确规定。各省对此事项的尺度把握不一致，部分省参照制定了说明书更改告知程序，部分省则要求对说明书中内容变更按照许可事项变更要求处理。产品说明书地位的界定不清对产品上市后进行监管也会造成不利影响，如生产企业私自更改注册申报时说明书中载明的使用期限，因说明书非注册证附件，现场申报人员也无法获得产品注册申报资料，故无法对该违法行为进行查证。

2021年3月26日发布的《医疗器械注册管理办法(修订草案征求意见稿)》中首次在其第二十九条中将说明书概要明确作为产品注册证附件，并对其内容提出了相应要求。若该项目能在最终发布的文件中得到保留，则加强了后续技术审评的可操作性，有利于对医疗器械安全、有效及质量可控的把握。

3 现场核查内容的变化

新条例中相对老条例最大的变化即全面落实医疗器械注册人制度。简单来说就是将原来产品研发与生产捆绑的模式变更为注册人对医疗器械全生命周期质量负责，生产与研发解绑的模式。注册人制度的全面实施对注册质量管理体系现场核查的方式有着重大影响。现行注册制度下，企业无法出具注册时需要提交的注册检验报告，即企业不必须具有申报产品的全检能力，但若依照医疗器械注册人制度，注册人提交自检报告，则要求注册具备声明自检项目的检验能力。进行注册前检验的样品，尤其对于无须进行由试制小样向规模化生产样品转化的医用电气设备，其可由注册人进行检验，也可由受托生产方进行检验。在进行现场核查前，需明确该产品的具体生产者，对其自检能力进行核查。核查中需关注是否具有检验所需的硬件设备外，更需按照《医疗器械注册自检工作规定(征求意见稿)》所述内容，进一步关注是否具有检验的实际操作能力。而对于检验设备，其一般属于计量器具的，应按照《医疗器械生产质量管理规范》[6]的要求对其进行检定或者校准。需要注意的是，规范中对计量器具检定、校准有效期的描述并不准确，检定证书具有有效期，但校准证书并无有效期，仅有建议下次校准日期。相比起对下次校准日期的关注，更需要关注检验设备的校准点，如进行电介质强度测试的耐压测试仪，校准时应对常用的电压输出进行校准，如交流4 000V、1 500V及直流500V，并对计时器在1min点的值进行校准；接地阻抗测试仪则需关注是否在电流输出25A这一点进行校准，计时器校准点是否在5s-10s间。

笔者对新法规体系下第二类医疗器械注册几点值得关注的变化进行了梳理和讨论，希望能指导企业建立完善的检验能力，同时作为医疗器械监管人员在进行注册审评及现场检查时的参考。