阿尔茨海默病患者并发嗅觉障碍的危险因素分析及相关模型构建

许艳芳 李丽娜 王倩倩

阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）是以行为损害与进行性智能减退为特征的中枢神经系统变性疾病，是老年群体中最为常见的一种痴呆类型[1]。临床可表现为记忆力下降、日常活动能力减退及认知功能障碍等。据流行病学调查显示[2]，在65岁以上的老年人群，发达国家中AD发病率约为4%～8%，女性患病率高于男性，严重威胁着老年人身体健康及生活质量。由于该病病程较长且中晚期疗效不佳，故只有早期诊断和治疗才有可能延缓或阻止病情的发展[3]。有学者表示[4]，嗅觉功能与AD有密切关系，嗅觉功能减退在AD早期就已经存在。还有学者研究发现[5]，在AD早期嗅球、嗅束与嗅神经最容易受累，且最早发生的为嗅觉功能障碍。因此，为了老年痴呆的早期治疗、延缓嗅觉功能下降速度是目前临床上的工作重点；而控制发病危险因素，评估和干预高风险人群，是降低AD并发嗅觉功能障碍主要方向。目前关于AD并发并发嗅觉功能障碍的相关研究鲜有报道。故本研究选择2018年1月～2020年2月期间我院收治的107例AD患者的病例资料，以寻找AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素，并构建预测模型，以为临床早期诊断和治疗提供参考，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料

选择2019年1月～2020年2月于我院收治的107例AD患者的病例资料。纳入标准：①符合美国精神障碍诊断与老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDSADRDA）的诊断标准[6]；②年龄≥40岁；排除标准：①脑卒中病史者；②合并阻塞性肺部疾病；③存在急性呼吸道感染；④有鼻腔或鼻窦的疾病或手术史；⑤其他疾病或者饮食因素而影响嗅觉功能的疾病。本研究已经我院伦理委员会批准同意。

2 方法

2.1 临床资料收集

通过临床收集AD患者资料及查阅患者的电子病历，获取患者的临床信息：包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、病程、文化程度、烟酒史、有无神经性退行性病变、家族史（糖尿病史、高血压、冠心病、痴呆家族史）、抑郁（SDS）、睡眠质量（PSQI）、痴呆的严重程度（CDR）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及乙酰胆碱（Ach）

2.2 匹斯堡睡眠质量指数量表（PSQI）[7]

由美国匹斯堡大学精神科医师Buysse博士等于1989年编制而成，用于评估患者的睡眠情况。共7个部分18个条目，主要包括入睡时间、睡眠时间、睡眠质量、睡眠效率、夜间睡眠障碍、日间功能障碍及催眠药物，各部分0～3分，总分21分。分数越高就表示睡眠质量越差。

2.3 痴呆的严重程度（CDR）[8]

采用美国Hughes等于1982年编制而成的量表，主要用于诊断和评估痴呆的严重程度。CDR评分共4个等级，0分表示健康，0.5分表示可疑痴呆，1分表示轻度痴呆，2分表示中度痴呆，3表示重度痴呆。

2.4 嗅觉功能障碍[9]

采用Sniffi n’Sticks法检测嗅觉功能，检测内容包括嗅觉察觉能力、辨别能力及鉴别能力，三种测试结果之和为嗅觉功能评分（TDI），根据经校正年龄和性别的嗅觉减退标准分为并发嗅觉障碍组（37例）和未并发嗅觉障碍组（70例）。

3 统计学方法

试验数据应用SPSS 19.0软件统计进行分析，计量资料用（±s）表示，采用t检验进行比较；定性资料用[n（%）]表示，采用χ2检验进行比较；采用单因素分析及logistic回归分析找出AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素并构建模型；采用ROC曲线确定诊断点及评价模型的预测效果，以P＜0.05表示数据存在统计学差异。

结果

1 AD患者并发嗅觉功能障碍的单因素分析

并发嗅觉障碍37例（34.58%），未并发嗅觉感染70例（65.42%），其中并发嗅觉障碍组性别、BMI指数、病程、文化程度、糖尿病史、冠心病史、PSQI、TG、HDL-C、LDL-C、IL-1β、IL-6及TNF-α与未并发嗅觉障碍组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；并发嗅觉障碍组的年龄、吸烟史、神经性退行性病变、PSQI及Ach与未并发嗅觉障碍组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 AD患者并发嗅觉功能障碍的单因素分析

2 AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素分析

以单因素分析中具有统计学意义的影响因素（年龄、吸烟史、高血压史、PSQI、Ach）为自变量，以患者术后是否并发嗅觉功能障碍（是=1，否=0）作为因变量，建立Logistic回归模型，结果显示:患者年龄≥60岁、吸烟史、神经退行性病变、PSQI≥7分及Ach≤14.26（mmol/L）均是AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2、表3。

表2 AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素分析及赋值

表3 AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素分析

3 模型构建及预测分析

根据多因素Logistic回归分析的结果建立Logistic回归预测模型，AD患者并发嗅觉功能障碍的概率预测模型为Prob=1/[1+e^（38.171-0.843*年龄+1.244*吸烟史-0.970*神经退行性病变-1.103*PSQI-0.622*Ach]，模型的Hosmer and Leme-show Test统计值为4.594（P＞0.05），表明真实方程与拟合方程之间的差异无统计学意义，模型拟合度较好。采用ROC曲线评价AD患者并发嗅觉功能障碍预测模型，得模型的灵敏度为95.33%，特异度为92.10%，曲线下面积为0.913（0.873～1.000），（见图1）；提示该模型具有良好的预测价值。将样本纳入Logistic回归方程进行预测，当Prob≥0.56时，说明并发嗅觉障碍，当Prob＜0.56时，该模型预测37例AD患者并发嗅觉功能障碍的与实际情况的符合率为89.12%（33/37），预测70例AD患者并发嗅觉功能障碍与实际情况的符合率为94.03%（63/67），总体预测正确率89.72%（96/107）。

图1 AD患者并发嗅觉功能障碍预测模型的ROC曲线

讨论

研究AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素对于降低AD患者并发嗅觉功能障碍有重要的临床意义，本研究基于临床资料及流行病学，采用Logistic回归，构建了AD患者并发嗅觉功能障碍的预测模型，为早期诊断及预防AD患者并发嗅觉功能障碍提供参考。

本研究单因素分析结果显示，年龄、吸烟史、高血压史、PSQI及Ach是AD患者并发嗅觉功能障碍的影响因素，将这些因素纳入Logistic回归分析中，筛选出有意义的建模因子构建模型，检测模型发现模型的Hosmer and Leme-show Test统计值为4.594（P＞0.05），采用ROC曲线评价AD患者并发嗅觉功能障碍预测模型，得模型的灵敏度为95.33%，特异度为92.10%，曲线下面积为0.913（0.873～1.000），（见图1）；提示该模型具有良好的预测价值。经检验模型发现模型的预测正确率为89.72%，说明所构建的模型用于预测AD患者是否并发嗅觉功能障碍有较高的可行性。Logistic回归分析结果显示：年龄、吸烟史、高血压史、PSQI及Ach是AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素，其中吸烟是AD患者并发嗅觉功能障碍保护因素。随着年龄的增大，合并的基础疾病较多，且大部分患者身体免疫力及抵抗力逐渐减弱，且由于嗅觉感受器神经元暴露在外部环境中，会随着时间的变化而受到损害，其随着年龄的增长嗅觉功能会发生进行性的减弱[10，11]。有研究显示[12]，嗅觉功能障碍的病情严重程度及发病率与年龄呈正相关，在年龄65岁以上的人群中约有10%的人存在某种形式的嗅觉功能障碍，从轻度嗅觉功能减弱进展为嗅觉丧失。还有研究发现[13]，出现气味识别和记忆缺陷多为老年人，且以AD患者的受损更为严重。吸烟对嗅觉功能有抑制作用，吸烟者常见表现有嗅阈相应提高，嗅疲劳时间相应缩短。嗅觉异常与吸烟时间及累积吸烟量呈反比关系[14]。研究表示[15，16]，AD患者并发嗅觉功能障碍与吸烟史、睡眠质量有关，其中低质量睡眠为危险因素，吸烟史及高质量睡眠是保护因素。分析原因可能为尼古丁能提高嗅球区的血流量并清除自由基，而高质量睡眠影响下丘脑分泌机制，从而抑制了神经元变性坏死。AD多以嗅觉功能障碍为首发症状，并伴不同程度嗅觉减退[17]。常见在AD患者嗅神经、嗅球内有瘢痕及神经原纤维缠结形成，并且该组织学的改变与疾病临床发展阶段相关。所以嗅觉丧失及嗅觉系统活检可作为早期诊断依据[18]。AD相关的嗅觉功能障碍还与神经递质的改变具有紧密联系。乙酰胆碱属于神经递质中的一种，其在嗅觉相关学习记忆中起重要作用[19]。AD患者在早期主要表现出短时记忆障碍，随着病程的增长，长时记忆也出现障碍，这可能与AD患者的大脑皮层中缺乏胆碱乙酰转移酶及胆碱能受体相关。在近年来的大样本长期追踪研究发现[20]，在严重嗅觉功能障碍者5年研究中发现约有23.1%的患者可发展为记忆性障碍，而嗅觉功能良好者仅有0.8%发展成记忆性障碍。相关研究证实[21]，AD患者中其脑内Ach释放与合成均较少，而对AD患者进行能提高脑内Ach的药物，患者的记忆能力可得到良好的改善。

综上所述，高龄、吸烟史、神经退行性病变、PSQI评分较高及Ach较低均是AD患者并发嗅觉功能障碍的危险因素，根据AD患者并发嗅觉功能障碍的独立危险因素构建的预测模型，可有效评估AD患者并发嗅觉功能障碍的风险。本研究不足之处为研究对象仅为本院就诊患者，样本量有限，存在选择偏倚，嗅觉测试为主观测试，检测结果易受外界影响，尚待更多的临床资料结果，以更好地指导临床实践。