脂肪组织在OSAHS致心血管系统损害机制的研究进展

张翕珠 李利婷 高晓玲

概 述

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)指患者在夜间睡眠过程中反复出现阻塞性睡眠呼吸暂停和/或低通气，导致慢性间歇性缺氧(Chronic intermittent hypoxia，CIH)、高碳酸血症以及睡眠中断，使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。慢性间歇性低氧是OSAHS引起心血管疾病的关键因素，通过兴奋交感神经、氧化应激、炎症反应、高凝状态、内皮功能紊乱、神经内分泌等机制促进动脉粥样硬化、高血压形成；还能通过改变心腔透壁压力梯度，影响心室舒缩功能、心脏自律性和血液动力学稳定性[1-2]。

肥胖患者的脂肪组织通常伴有脂肪细胞体积的增大和功能障碍的发生，脂肪组织不仅以三酰甘油的形式储存多余的热量，也会通过分泌促炎因子、活性氧和激素，改变附着位置等参与心血管疾病的发生发展[3]。间歇性缺氧环境下的脂肪组织比单纯肥胖经历更加复杂的病理过程，因此了解OSAHS患者脂肪组织的变化，对防治心血管并发症有重要意义。

OSASH脂肪组织结构与功能改变

一、心外膜脂肪组织厚度增加

血管周围脂肪组织(Perivascular adipose tissue，PVAT)紧贴血管壁，构成了血管的整体层，它可以通过局部血管壁滋养血管来完成通信，也可以直接通过旁分泌的方式直接反馈到血管平滑肌细胞和内皮细胞，分泌细胞因子来调控局部血管张力，稳定血管内稳态。PVAT分为外周血管周围的脂肪组织和冠状动脉血管周围的心外膜脂肪组织(Epicardial adipose tissue，EAT)[4]。心外膜脂肪组织(EAT)是围绕心脏的一种很小但生物活性很强的异位脂肪库。EAT释放的促炎细胞因子、趋化因子和脂肪因子是动脉粥样硬化形成的关键因素[5]。

Meta分析结果显示OSAHS患者的EAT厚度高于非OSAHS患者，其厚度与疾病的严重程度呈正相关，增厚的原因可能与肥胖程度、脂代谢紊乱、交感兴奋、激素调节有关[6]。心外膜脂肪对间歇性缺氧非常敏感，缺氧诱导因子-1α的过度表达使得心外膜脂肪组织纤维化、局部炎症的增加，脂肪组织分解障碍[7]。实验证实将血管周围脂肪组织去除后阻止了冠状动脉粥样硬化的进一步发展[8]。

二、脂肪组织的衰老表型增加

衰老是一种自我传播的机制，低氧环境中预先存在的衰老样细胞可能通过直接细胞-细胞接触或分泌衰老相关的外显体和微囊泡，促进邻近细胞衰老，持续增加组织功能障碍和心脏代谢风险[9]。研究发现心肌缺血再灌注可以诱导心肌细胞和间质细胞群的细胞衰老，导致心肌受损和不良重构。使用抗衰老药物可以改善左心室功能，增加心肌血管化，减少瘢痕大小[10]。

间歇性缺氧可诱导人脂肪细胞衰老样表型，OSAHS患者脂肪组织中衰老标志物(γH2AX和p16核阳细胞)出现几率明显升高。其机制可能为间歇性缺氧(Intermittent hypoxia，IH)诱导线粒体功能障碍，使线粒体产生大量活性氧，损伤核DNA，导致细胞衰老[11-12]。一旦衰老表型触发，即使行CPAP纠正缺氧，细胞仍然继续受到损害，心血管的损伤会持续进展。体内实验也证实对OSAHS患者进行了抗氧化药物治疗后，无论是否进行CPAP治疗，脂肪组织中衰老样表型的细胞出现相同下降幅度。因此服用抗氧化药物可能是治疗低氧诱导的心血管疾病的新方法[12]。

三 、脂肪细胞分泌促炎细胞因子增加

白色脂肪组织(White adipose tissue，WAT)是一个高度活跃的内分泌器官，分泌多种细胞因子。其中分泌的促炎介质可能是OSAHS引起心血管疾病的关键因子。

脂肪细胞对IH刺激的敏感性明显高于其他细胞。实验证实，脂肪细胞在间歇性缺氧环境下，NF-κB DNA结合活性升高，结合活性与缺氧程度呈正比；HIF-1a(缺氧诱导因子-1α)、TNF-a、IL-6和IL-8的mRNA和表达水平显著升高[13-14]。其中NF-κB是一个重要的免疫反应调节因子，通过上调黏附分子表达、促进巨噬细胞泡沫细胞的形成、调节各类免疫细胞在斑块中的比例和抗/促炎特性，参与了动脉粥样硬化各个阶段的形成[15]。具有促进血管生成、改善代谢紊乱作用的HIF-1a(缺氧诱导因子-1α)[16]在CIH环境中，下降到基线水平，失去其保护作用，这也可能是OSAHS导致动脉硬化的机制之一[17]。

四、脂肪组织产生活性氧增加

活性氧(reactive oxygen species，ROS)作用于血管内皮细胞的基底膜，通过损伤机体抗氧化系统，直接损伤血管内皮细胞、增加内皮细胞通透性和提高NF-κB活性，减少内皮硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的合成，破坏内皮细胞糖蛋白，造成内皮功能障碍，ROS还可通过激活促凋亡途径间接损伤细胞来驱动动脉硬化发展[18-19]。

在严重睡眠呼吸暂停的小鼠模型中，长时间暴露于间歇性缺氧会导致大量单核细胞向内脏白色脂肪组织中迁移[17]。脂肪组织单核细胞的呼吸电子传递链结构会产生变化，呼吸链Ⅰ和Ⅳ亚基表达升高，Ⅱ和Ⅲ亚基表达下降；由于细胞呼吸和电子传输亚基表达差异将导致内脏白色脂肪组ROS产量显著增加[20]。

五、脂肪组织分泌瘦素增加

瘦素是由脂肪组织分泌的激素，有研究证实瘦素除调节食物摄入作用外，还可通过兴奋交感、增加炎症反应、产生活性氧和促炎因子导致血压升高、粥样斑块不稳定性增加[21-22]。

在排除肥胖干扰因素下，OSAHS患者的瘦素水平明显升高[23]。瘦素可以刺激脑室旁核谷氨酸神经元，缓慢增加谷氨酸能神经元表达瘦素受体，并且投射到关键的前交感神经中枢——延髓腹外侧的髓质，增强交感活性。当瘦素浓度大于0.5ug/uL会显著增加小鼠平均动脉压和心率。其次，瘦素受体还主要表达于促甲状腺素释放激素神经元，其中一些也投射到交感神经中枢，进一步增强交感活性[22]。另有研究结果显示，血清瘦素可能通过增加急性心肌梗死期间的炎症反应，降低血运重建后的心肌再灌注水平[21]。

六、脂代谢紊乱

IH通过诱导交感神经兴奋上调激素敏感性脂肪酶活性并触发脂肪分解、降低β-氧化、上调脂肪组织甘油三酯酶激活物等[24]，使游离脂肪酸增多；同时通过上调甾醇调节成分结合蛋白-1和硬脂酰辅酶a去饱和酶-1，将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸，使肝脏合成更多甘油三酯和胆固醇酯[25]。

在餐后，IH又延缓了脂类的清除。机制为1)通过HIF-1α上调血管素样蛋白4的表达，抑制脂蛋白酯酶的活性[26]2)脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白血浆代谢的关键酶，IH通过升高皮质醇和肾上腺素水平，降低LPL的活性[27]3)PPAR-α是一种核受体，参与调控包括LPL等脂质代谢基因的转录活性，IH环境下，PPAR-α转录异常，LPL活性降低4)CD-36作为另一种被PPAR-α调节的因子，主要负责消耗细胞内的游离脂肪酸，其作用亦被抑制[28]。

因此IH环境下脂类物质生成增多和清除率下降，共同导致残余脂质过度堆积，加速动脉粥样硬化的进展[25]。

CPAP治疗后脂肪组织改变对心血管系统影响

一项meta分析显示CPAP治疗无法直接降低患者体重[29]。由于样本量、设计的异质性等因素，CPAP对脂代谢的影响的试验结果不一[25]。单独的CPAP治疗无法逆转脂肪细胞中的衰老表型、改善氧化应激和炎症特征[30]或改变循环瘦素水平[31]，但有研究显示，CPAP治疗能减少心外膜脂肪厚度，表明其在降低OSAHS患者心脏代谢风险方面具有潜在益处[32]。

小结与展望

脂肪组织是机体内重要的代谢器官，在间歇性低氧环境中展现出更复杂的变化，其对心血管系统造成损害的机制主要是通过增加心外膜脂肪组织厚度、加速分泌各型促炎细胞因子和活性氧、诱导心肌细胞和间质细胞群的细胞衰老风险升高、增加瘦素分泌、促进脂代谢紊乱等，导致动脉粥样硬化、斑块不稳定性增加、血压升高、心肌重构，是OSAHS致心血管疾病机制的重要补充。通过早期阻断间歇性低氧下的脂肪组织病理生理改变，有望降低急性心血管事件发生率，改善血管内皮功能，逆转心肌重构，维持血液动力学平稳。

由于前述单纯CPAP治疗后脂肪组织炎症、氧化应激水平以及脂代谢的改善效果不一，CPAP联合调节脂代谢治疗可能会有更好预后。已知部分药物能够改善脂肪组织炎症、增加健康脂肪细胞表型的作用，如：利拉鲁肽，能减少脂肪组织炎症[33]，减轻巨噬细胞的促炎反应，限制小鼠体内动脉粥样硬化的进展[34]。白藜芦醇，可显著降低IH诱导的巨噬细胞向内脏白色脂肪组织的迁移。他汀类药物，可能通过抑制大鼠NF-κB活性和活化蛋白激酶改善脂肪组织炎症[35-36]。ω-3多不饱和脂肪酸也可以减轻白色脂肪组织炎症、增加健康脂肪细胞表型[37]。目前还需设计更大规模的前瞻性研究，明确纠正间歇性低氧以及减轻脂肪组织负荷在OSAHS合并心血管疾病上的治疗效果。