射频消融治疗在EGFR-TKI治疗后缓慢进展的非小细胞肺癌患者中的临床应用

陈卓 何海艳 袁瑞凡 金杰 沈为光 丁文彬

肺癌目前是世界范围内导致癌症相关死亡的最主要疾病。随着肿瘤分子生物学技术的发展，针对基因突变的一些靶向药物被用于肺癌的精准治疗。其中EGFR突变是最常见的基因突变。和化疗相比，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EFGR-TKI)在治疗EGFR敏感突变的患者中，显示出显著的疗效，已成为该类患者的一线治疗方案[1]。但遗憾的是大部分患者在治疗后会出现获得性耐药致疾病进展。对于EGFR-TKI治疗后疾病进展可分为三种模式：快速进展、缓慢进展及局部进展。局部射频消融在缓慢进展型患者中的临床疗效目前还不明确。本研究通过回顾性分析比较局部射频消融治疗联合原EGFR-TKI治疗及化疗、第三代EGFR-TKI治疗在缓慢进展患者中的疗效差异，探讨局部射频消融治疗联合原EGFR-TKI治疗在EGFR-TKI治疗后缓慢进展的非小细胞肺癌中的临床价值。

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析2015年1月至2019年12月在南通市第一人民医院介入科及呼吸科住院治疗的EGFR基因突变的ⅢB期及IV期非小细胞肺癌患者，所有患者一线接受吉非替尼或厄洛替尼靶向治疗。对于在随访过程中出现缓慢进展的患者(疾病控制时间≧6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷无明显增加，非靶病灶进展评分≤2分，症状评分≤1分。其中非靶病灶进展评分，包括原有非靶病灶的进展；胸腔内新发病灶进展；胸腔外新发病灶进展；新的恶性渗出进展，每项进展得分为1分)，所有患者均进行二次活检行病理及基因检测。分为射频消融联合原EGFR-TKI组和更换治疗方案组，更换治疗方案组中如出现T790M突变，更换为奥希替尼口服靶向治疗，如无T790M突变则更换为培美曲塞联合顺铂化疗治疗。排除标准：高龄、心肺功能差、肝肾功能不全及有凝血功能障碍者。

二、射频消融方法

术前完善常规化验：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、肺肿瘤标志物，胸部CT(平扫+增强)、腹部CT(平扫+增强)、头颅MRI、ECT等检查。穿刺及消融具体步骤：①根据术前CT选择穿刺体位(仰卧或俯卧)，预选穿刺区域放置定位条，CT扫描后结合术前增强CT肿瘤病灶特点、周围组织结构关系，选择适合穿刺点及穿刺路径(避开肋骨、肩胛骨、大血管、肺大泡)；②以2%利多卡因局部浸润麻醉，进针点做皮肤小切口，选择RFA针(美国RITA公司，根据路径深度选择适合长度)，按事先测定的方向，进针到达肿瘤附近。再次CT扫描观察射频针针尖与肿瘤及周围组织关系，适当调整继续进针至瘤体，布开针极至包绕肿瘤(理想消融范围包括肿瘤边缘外0.5～1 cm)。③消融结束后再CT扫描，观察肿瘤及周围相关组织变化，有无气胸、出血等并发症。确定无异常送返病房，患者静卧2 h。术后注意观察呼吸、咳嗽、咳痰等情况，有再发气胸、出血可能，适当抗炎、止血对症处理。

三、随访

射频消融组患者在射频消融后4周复查胸部CT，以此为基线，以后每2个月复查一次，根据改良实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST1.1)判定近期疗效。非射频消融组患者每2月行胸部CT检查，评估病灶大小。同时每6月复查头颅及上腹部MR、骨ECT检查评估肺外转移情况。观察肿瘤的无进展生存期(progression free survival, PFS)和总生存期 (overall survival, OS)。PFS1为初始靶向药物治疗至第一次疾病进展时间，PFS2为射频消融、化疗或奥希替尼治疗后再次进展的时间。OS为诊断肺癌至最后一次随访或死亡时间。

四、统计学分析

结 果

一、三组患者临床特征的比较

该研究共纳入66例患者，其中23例患者接受射频消融+原EGFR-TKI治疗，19例接受奥希替尼治疗，24例接受化疗治疗。所有的患者均为缓慢进展患者。患者的临床特征(见表1)。

表1 患者的临床特征比较

二、三组患者PFS1、PFS2及OS的比较

患者平均随访时间为20.3月，在随访期间内23例射频消融组患者中20例(87.0%，95%CI:0.721～1.018)患者出现进展，17例(73.9%，95%CI:0.545～0.933)死亡。19例奥希替尼组患者中15例(78.9%,95%CI:0.588～0.991)患者出现进展，12例(63.2%,95%CI:0.393～0.870)死亡。24例化疗组中，22例(91.7%，95%CI:0.797～1.036)患者出现进展，19例(79.2%,95%CI:0.616～0.967)死亡。PFS1在三组患者中差别无统计学意义(10.01±2.15 VS 11.21±2.25 VS 10.95±1.46,P>0.05)(见图1)。射频消融组PFS2为(6.73±1.81)月，奥希替尼组PFS2为(10.63±2.21)月，化疗组(4.54±1.41)月，Log Rank(Mantel-cox)检验P<0.001。射频消融组OS为(22.91±3.75)月，奥希替尼组OS为(25.42±4.64)月，化疗组OS为(18.92±2.61)月，Log Rank(Mantel-cox)检验P<0.001(见图2、图3)。

图1 三组患者PFS1的比较

图2 三组患者PFS2的比较

图3 三组患者总生存期的比较

三、影响患者生存时间因素分析

单因素分析显示治疗方式、PFS2、原发肿瘤的最长直径、肿瘤最大直径、ECOG评分、TNM分期、EGFR突变状况，是影响患者OS的危险因素;将上述危险因素进行多因素Cox回归分析，因变量为OS。分类变量赋值方式如下：1)治疗方式：射频消融组=1，奥希替尼组=2，化疗组=3，并以射频消融组为参照，进行哑变量设置；2)性别：男=1，女=0；3)年龄：年龄<60=0,年龄≥60=1；4)TNM分期：ⅢB期=1，Ⅳ期=0；5)原发肿瘤最长径：原发肿瘤最长径<3 cm=0,原发肿瘤最长径≥3 cm=1;6)EGFR突变情况：19外显子突变=1,21外显子突变=0；7)吸烟状况：吸烟=1，不吸烟=0。结果显示治疗方式、PFS2、ECOG 评分、TNM分期是影响患者生存时间的独立危险因素(见表2)。

表2 影响患者生存时间的因素

四、不良反应及并发症

射频消融组主要的不良反应为气胸(17.4%，4/23)，咯血(30.4%，7/23)，胸痛(8.7%，2/23)。所有的不良反应经对症处理后均好转。全组无因不良反应及并发症而导致意外死亡事件发生。

讨 论

肺癌的5年生存率仍低于15%，目前肺癌仍是威胁人类健康的重要问题[2]。EGFR基因突变是肺癌最常见的基因突变[3]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EFGR-TKI)如吉非替尼、厄洛替尼等在治疗EGFR敏感突变的患者中显示出显著的疗效，被NCCN推荐为该类患者的一线治疗方案[4]。但遗憾的是大部分患者在治疗后9～14月内会出现获得性耐药。获得性耐药的机制包括继发T790M突变，旁路信号通路的激活，上皮-间充质转化及病理类型的转化(如转化为小细胞癌)等[5-6]。

对于EGFR-TKI耐药后疾病进展，可分为三种模式：快速进展，缓慢进展及局部进展[7]。快速进展型患者推荐进行二次活检，如合并T790M突变的患者可选择第三代EGFR-TKI奥希替尼进行治疗。对于无T790M突变的患者，临床上一般会选择停用原EGFR-TKI转为化疗作为后续的治疗方案。但是有研究表明对于缓慢进展无明显全身症状的这部分患者，改变治疗方案可能没有必要。继续使用原EGFR-TKI联合局部治疗可能能提供持续的临床获益。在ASPIRATION实验中分析了207例接受厄洛替尼治疗的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，结果发现在出现进展后继续使用厄洛替尼治疗，仍有3个月的PFS获益[8]。许多回顾性的研究也支持耐药后继续原EGFR-TKI治疗仍有潜在的获益[9]。一些研究也表明局部治疗包括转移灶切除、放疗、射频消融等联合原EGFR-TKI在部分进展的患者中显示出良好的疗效[10-11]。

射频消融治疗是在CT引导下的经皮热消融技术，已广泛用于原发性及继发性实体肿瘤的治疗[12]。近年来经皮热消融治疗在原发及继发性肺部肿瘤的治疗中，亦发挥重要作用[13]。肿瘤热消融利用热产生的生物学效应，直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死。Li等研究发现在EGFR-TKI获得性耐药的患者中继续使用EGFR-TKI联合微波治疗是有效的且安全的[14]。我们的研究也证实了通过物理的射频消融治疗减轻肿瘤的负荷，同时继续联合原来的靶向药物治疗可获得6.7个月的PFS2，优于化疗组的4.5个月。总的OS也较化疗组提高了4个月。这可能和靶向药物耐药过程中出现肿瘤的异质性，部分肿瘤细胞可能仍对原靶向药物敏感有关。值得注意的是本研究表明，和奥希替尼组相比，奥希替尼组PFS2及OS均优于射频消融组。因此通过射频消融进行“物理靶向”治疗，再联合EGFR-TKI进行“化学靶向”治疗，可使部分无T790M突变的患者获益。对于有T790M突变的患者建议更换为奥希替尼进行靶向治疗。

热消融和其他治疗方式相比,有其独特的优势。热消融的致死率及重大并发症发生率分别为0.4%及9.8%[15]。可用于有严重心血管系统疾病及肺功能较差的患者，并且可重复多次进行治疗。我们的实验也证实射频消融治疗是相对安全的。主要的并发症为气胸、咯血及胸痛，所有的并发症经处理后均好转，无重大并发症及死亡病例。

多因素回归分析显示PFS2、ECOG评分及TNM分期和OS有关。PFS2较长的患者，OS也较长。体力状况也影响治疗效果的重要因素，患者的ECOG评分越低，OS越长。

综上所述，在有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者中，一线使用EGFR-TKI靶向治疗出现缓慢进展后，如果无T790M突变，可选择局部射频消融联合原EGFR-TKI继续治疗，延长患者的PFS及OS。