急性冠脉综合征PCSK9水平与颈动脉IMT的相关性研究

于艳艳，薛凌

(锦州医科大学附属第三医院心内科，辽宁 锦州 121000)

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病(coronary heart disease, CHD)是心血管疾病的重要组成部分，又是一种动脉管壁性疾病，指冠状动脉通过脂质沉积、炎症反应，使血管重塑后纤维化，以至于血栓形成后使管腔狭窄、闭塞，导致心肌细胞缺血、缺氧坏死，又称缺血性心脏病。然而急性冠状动脉综合征(ACS)是冠状动脉内不稳定斑块破裂导致急性血栓的形成[1]，是冠心病的严重类型，严重危害人民的健康。一种被证实与LDL-C代谢相关的丝氨酸蛋白酶-前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，能促进LDL受体(LDLR)的降解，使其不能被循环利用，进而导致循环中LDL-C水平升高，参与动脉粥样硬化斑块形成[2]。本文主要探索患者血浆PCSK9的水平与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的相关性，为心脑血管疾病的临床管理的预测及干预带来了新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2020年10月期间在锦州医科大学附属第三医院心内科住院诊治的88例急性冠脉综合征(ACS)患者作为实验组，其中，不稳定型心绞痛(UA)患者41例，急性心肌梗死(AMI)患者47例；随机选取我院体检中心64例健康体检者作为对照组，所有入选对象均知情同意并签字，并经医院伦理委员会批准备案。

纳入标准：入选研究对象采用《2019版ACS急诊快速诊治指南》[3]中ACS的诊断标准。排除标准：排除既往有急性感染、脑血管疾病、严重创伤、急性心肌梗死、免疫系统疾病、严重肝肾功能不全、血液疾病、心脏瓣膜病及肿瘤疾病的患者，以及明确患有家族高胆固醇血症病史的患者。

对照组入选标准：随机选择我院体检中心经心电图、心脏超声检查、冠脉CTA或冠脉造影检查无冠心病的人员作为健康对照组，同时经详细的病史询问，结合体检结果及与冠心病相关的实验室检查结果，排除既往有肝、肾、心、脑及内分泌疾病等相关疾病的人员。

1.2 方法

1.2.1 样本采集 所有研究对象均检测血压(收缩压/舒张压)、空腹血糖、身高、体重，并计算BMI。空腹8～10 h后抽取3 mL静脉血置于抗凝管中，以3600 r/min速度将抽取的静脉血离心15 min，并分离血浆，存放于于-80 ℃冰箱备用。

1.2.2 血浆PCSK9水平测定 采用双抗夹心酶联免疫法检测血浆PCSK9 水平，试剂盒由武汉Elabscience公司提供，试验步骤严格按照说明书进行，吸光度值通过酶标仪测定。

1.2.3 颈动脉内膜中层厚度(IMT)测定 所有患者入院后根据患者病情情况于锦州医科大学附属第三医院超声科专科人员采用飞利浦IU22彩色多普勒超声诊断系统检查患者颈总动脉内中膜厚度(IMT)，于颈总动脉分叉处近端1～1.5 cm处，在颈动脉后壁从内膜表面至中膜外表面的垂直距离，即为颈动脉内膜中层厚度(IMT)。反复测量3次，取平均值。

1.3 观察指标

比较两组研究对象一般基础资料(体重指数(BMI)、性别、年龄、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG))比较，实验组与对照组血浆生化指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、hs-CRP、PCSK9和颈动脉内膜中层厚度(IMT)比较，UA患者与AMI患者血浆PCSK9和颈动脉内膜中层厚度(IMT)比较。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料比较

根据其动脉粥样硬化的主要危险因素，统计分析两组年龄、性别、体重指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)进行比较，结果显示差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 实验组与对照组一般资料比较

2.2 实验组与对照组生化指标的比较

实验组患者血清中HDL-C低于对照组，而hs-CRP、TC及LDL-C均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者血清中TG的比较中，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 实验组与对照组生化指标比较

2.3 实验组与对照组血浆PCSK9水平与颈动脉内膜中层厚度(IMT)比较及相关性分析。

实验组血浆PCSK9水平(3.44±0.44)ng/mL比对照组(2.58± 0.41)ng/mL显著增高，差异有显著统计学意义(P<0.01)；实验组颈动脉内膜中层厚度(IMT)(1.07±0.07)mm较对照组(0.95±0.06)mm显著增高，差异有显著统计学意义(P<0.01)，见表3。分别对实验组及健康对照组PCSK9与颈动脉IMT进行相关性分析，结果显示，实验组PCSK9与颈动脉IMT存在正相关(P<0.01，r=0.815)，对照组PCSK9与颈动脉IMT不存在相关性(P>0.05，r=-0.019)，见表3、图1。

表3 实验组与对照组血浆PCSK9水平与颈动脉内膜中层厚度(IMT)比较

图1 实验组PCSK9与颈动脉IMT相关性散点图

2.4 UA患者与AMI患者血浆PCSK9和颈动脉(IMT)比较。

AMI患者血浆PCSK9水平(3.60±0.45)ng/mL比UA患者(3.26±0.34)ng/mL显著增高，差异有显著统计学意义(P<0.01)；AMI患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)(1.09±0.07)mm较UA患者(1.04±0.06)mm显著增高，差异有显著统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 UA患者与AMI患者血浆PCSK9和颈动脉内膜中层厚度(IMT)比较

3 讨 论

急性冠脉综合征(ACS)其发病机制复杂，多为急性发病，是冠心病的严重类型，冠状动脉内不稳定型斑块发生破裂，导致血栓的形成是其主要的病理基础，是一种急性缺血综合征。炎症反应以及脂代谢紊乱在动脉粥样硬化斑块形成的过程中扮演着重要角色[4]。颈动脉是动脉粥样硬化发生率较高的全身大血管重要组成部分的之一[5]。颈动脉粥样硬化最早期的表现是颈动脉内中膜厚度的增加。有研究表明心脑血管疾病的病变与动脉粥样硬化的发展演变进程有一定的相关性[6]。本研究主要通过分析患者血浆PCSK9的水平与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的相关性，为临床有效预测冠心病的发生发展提供参考依据。

2003年加拿大科学家Seidah[7]在研究神经细胞凋亡机制时发现前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，其是分泌性枯草杆菌酶家族的第9个成员[7]928-933。主要由肝细胞合成和分泌，在肾脏、空回肠及脑组织等多种器官中也有表达，PCSK9对肝细胞表面的LDLR的降解中起着至关重要的作用。循环中的LDL在肝脏中与LDL-R特异性结合形成LDL/LDLR复合物，通过细胞内吞被降解[8-10]。而PCSK9可与LDL竞争性结合LDL-R，导致溶酶体介导的LDL的降解水平降低，从而引起外周血LDL水平增高[11]。 血清LDL水平的增高加快动脉粥样硬化的进展，与心血管疾病的发生发展密切相关。炎症反应在动脉粥样硬化的进展中也具有重要作用，动脉粥样硬化是由低密度脂蛋白(LDL)在动脉壁沉积，同时进行氧化和其他修饰引起[12]，是一种慢性的炎性疾病。单核细胞和淋巴细胞被内皮组织所表达的黏附因子聚集，在动脉内膜浸润产生炎症细胞和趋化因子，单核细胞分化巨噬细胞，摄取修饰后的LDL变成泡沫细胞，并堆积形成脂质条纹，随着进一步进展，细胞凋亡、坏死释放脂质及细胞碎片，从而形成动脉粥样硬化的坏死、脂质核心，促进动脉粥样硬化的形成及进展[13]。本文研究分析中显示急性冠脉综合征(ACS)患者血浆PCSK9(3.44±0.44)pg/mL较健康体检者血浆PCSK9(2.58± 0.41)pg/mL显著升高，且AMI患者升高更明显，ACS患者中TC、LDL-C及炎症因子(hs-CRP)较健康体检者显著升高，而HLD-C相比较明显降低。同时本研究提示PCSK9水平与颈动脉IMT呈正相关，验证了血浆PCSK9水平的上升会影响血脂变化，促进炎症反应，进而加速颈动脉粥样硬化的发生发展。且AMI患者血浆PCSK9水平比UA患者显著增高，AMI患者颈动脉内膜中层厚度较UA患者显著增高，进而提示血浆PCSK9水平可影响急性冠脉综合征的进程，同时也可提示其病情变化。PCSK9可能是冠状动脉病变的重要的影响因素，本研究提示血浆PCSK9水平越高，颈动脉IMT值越高，可提示冠状动脉狭窄程度越重，冠脉内斑块越容易脱落。另有研究[14-15]指出，PCSK9是冠状动脉病变进展的独立危险因素，与冠状动脉狭窄程度有关。在本研究结果中，血浆PCSK9在冠状动脉病变进展起到了重要作用，为临床对冠状动脉病变的评估及预后可提供参考依据。

综上所述，在传统危险预测因子的基础上，联合检测血浆PCSK9水平可在相应范围内来评估急性冠脉综合征患者的脂代谢紊乱、炎症反应以及冠状动脉狭窄病变程度，为ACS的临床管理提供新思路。本研究样本量相对较小，未来需扩大样本量进一步探讨以及进行多中心的前瞻性研究，进而更加完善及改进不足之处。