低分子肝素在复发性流产中的应用观察

杨燕娥，邓舒静，李凤妹，庞土寿

（吴川市妇幼保健院妇产科，广东湛江 524500）

复发性流产是指3次及以上连续性自然流产，该疾病的发生与免疫功能异常、胚胎染色体异常、内分泌异常、生殖道感染等有密切联系。近年来，研究发现复发性流产的发生与血栓前状态相关，该发病机制是多种因素共同作用导致的凝血系统、纤溶系统功能异常，即使不出现血栓性疾病，但血液高凝状态会影响血液流动，从而导致胎盘血管内血栓，最终引起胎盘梗死、早产、复发性流产、胎儿宫内死亡[1]。因此需要对复发性流产患者及时实施抗凝治疗，以提高保胎成功率。低分子肝素为普通肝素通过化学分解或酶催化后获得的肝素片段，是一种依赖性凝血酶抑制剂，具有抗凝血、抗血栓、抗炎、抗肿瘤等作用，对改善妊娠结局具有一定的应用价值[2]。本研究旨在探究应用低分子肝素治疗复发性流产的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年4月吴川市妇幼保健院收治的60例复发性流产患者为研究对象，进行前瞻性研究。根据随机数字表法分为对照组和观察组，各30例。对照组：患者年龄21～36岁，平均年龄（26.69±2.74）岁；流产次数2～5次，平均流产次数（4.15±1.12）次；流产时间12～31周，平均流产时间（22.58±3.78）周。观察组：患者年龄21～34岁，平均年龄（26.42±2.48）岁；流产次数2～6次，平均流产次数（4.33±1.06）次；流产时间14～29周，平均流产时间（21.56±3.69）周。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合《中华妇产科学》[3]中复发性流产诊断标准并确诊；②通过凝血、纤溶、抗凝、血小板检测，孕前发现血液为高凝状态，如凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ升高，凝血因子Ⅺ、Ⅻ下降，凝血酶原时间增加，凝血活酶时间降低；血浆蛋白S降低40%～50%[4]。排除标准：①认知缺失或精神障碍者；②合并肝肾功能严重病变者；③经检查发现宫颈存在异常者；④生殖道感染、内分泌异常、染色体异常等明确病因者；⑤对本次研究用药有禁忌者。

1.2 治疗方法 对照组患者均接受常规保胎治疗。妊娠前给予口服阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，国药准字 J20171021，规格：100 mg），50～100 mg/d治疗，3次/d。经血人绒毛膜促性腺激素（HCG）检查证实妊娠成功后，给予患者以下3种药物口服治疗：地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，国药准字 HJ20170221，规格：10 mg/片），10 mg/次，2次 /d；维生素E软胶囊（上海东海制药股份有限公司，国药准字H31020899，规格：5 mg/粒）5 mg/次，2次/d；滋肾育胎丸（广州白云山中一药业有限公司，国药准字Z44020008，规格：60 g/瓶）5 g/次，3次/d。观察组患者在对照组用药基础上，接受皮下注射那屈肝素钙注射液（南京健友生化制药股份有限公司，国药准字H20153092，规格：0.4 mL∶4 100 IU）治疗，4 100 IU/次，1次/d（根据孕妇HCG和胚胎发育情况对用药剂量适当调整）。所有患者定期复查，各项指标恢复正常后，停止用药。

1.3 观察指标 ①比较两组患者保胎成功率。保胎成功包括：足月产、早产存活；保胎失败包括：流产、早产死亡；保胎成功率=（足月产+早产存活）例数/总例数×100%。②比较两组患者妊娠并发症总发生率。妊娠并发症包括：子痫前期、羊水过少、胎儿生长受限、肝内胆汁淤积、胎儿畸形。③比较两组患者的凝血功能检测指标。凝血功能检测指标包括：纤溶酶原激活物抑制物 -1（PAI-1）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）。检测方法：分别于治疗前、治疗后，采集患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min转速离心10 min，取上层清液,得到血清，利用全自动血液分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BC-2300）进行测定。④比较两组患者的激素水平。激素水平包括：雌二醇、孕酮。检测方法：治疗前、治疗后采集所有患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min转速离心10 min，取上层清液，得到血清，利用酶联免疫吸附实验法测定孕酮、雌二醇水平。

1.4 统计学分析 应用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，其中计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者保胎成功率比较 对照组患者保胎成功率为56.67%，显著低于观察组的90.00%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组患者保胎成功率比较[例（%）]

2.2 两组患者妊娠并发症总发生率比较 对照组患者妊娠并发症总发生率为33.33%，显著高于观察组的10.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者妊娠并发症总发生率比较[例（%）]

2.3 两组患者凝血功能检测指标比较 治疗前，两组患者凝血功能检测指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组患者的PAI-1、D-D、FIB水平均高于观察组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者凝血功能检测指标比较（±s）

表3 两组患者凝血功能检测指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物-1；D-D：D-二聚体；FIB：纤维蛋白原。

组别 例数 PAI-1（ng/L） D-D（ug/mL） FIB（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 1.21±0.62 0.75±0.16* 0.78±0.12 0.37±0.07* 4.39±0.64 3.64±0.38*观察组 30 1.22±0.58 0.58±0.13* 0.82±0.15 0.30±0.05* 4.33±0.76 3.13±0.32*t值 0.064 4.516 -1.141 4.457 0.331 5.623 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者激素水平比较 治疗前，两组患者雌二醇、孕酮水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者雌二醇、孕酮水平均低于治疗前，对照组低于观察组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者激素水平比较（±s）

表4 两组患者激素水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 雌二醇（ng/L） 孕酮（ug/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 359.36±8.63 421.62±10.47* 8.76±1.75 24.36±1.85*观察组 30 356.52±9.35 436.63±9.39* 8.63±1.52 28.46±4.06*t值 1.223 -5.846 0.307 -5.033 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

复发性流产是一种较为难治的不孕症。保胎治疗是治疗复发性流产的常用方法，可有效改善妊娠结局[5]。目前复发性流产的病因和发病机制尚无定论。但许多学者认为血栓前状态是复发性流产并发的一个重要因素，不良妊娠结局的复发性流产患者中有55%～62%的患者会表现出血液流变学、纤溶系统等方面的异常[6]。

地屈孕酮为保胎治疗的常用药，是一种口服孕激素，无肾上腺皮质激素、雌激素等作用，可以增强子宫内膜稳定性，为胎胚继续发育提供良好条件[7]。但只采用常规保胎治疗的妊娠结局不太理想，保胎成功率不佳。低分子肝素是一种新型抗凝药物，采用皮下注射的方式给药，不会穿过胎盘屏障或进入乳汁，安全性较高[8]。既往研究认为低分子肝素治疗复发性流产具有以下优势：①低分子肝素可以激活凝血酶Ⅱ活性，改善胎盘微循环和血液高凝状态[9]。②低分子肝素可以抑制凝血因子、抗心磷脂抗体，从而降低血液黏稠度，提高胎盘血流灌注，进一步改善凝血功能，加快血栓溶解，提高保胎成功率，促进妊娠成功[10]。③低分子肝素可以改善孕激素水平，具有一定的免疫调节作用[11]。

本次研究针对复发性流产应用低分子肝素治疗，得出如下结果：对照组保胎成功率显著低于观察组（P＜0.05），对照组妊娠并发总发生症率明显高于观察组（P＜0.05），表明低分子肝素治疗复发性流产利于保胎成功，减少妊娠并发症，有效改善妊娠结局；治疗后对照组患者的PAI-1、D-D、FIB水平均比观察组高（均P＜0.05），表明低分子肝素治疗复发性流产能够促进血液黏度降低，缓解血液微循环异常，改善血栓前状态；治疗后对照组患者的雌二醇、孕酮水平均比观察组低（均P＜0.05），表明低分子肝素治疗复发性流产可有效调节患者激素水平，调节内分泌系统。

综上所述，针对复发性流产应用低分子肝素治疗，可有效调节凝血功能及激素水平，提高保胎成功率，降低不良妊娠并发症，改善妊娠结局。