低分子肝素钙联合双嘧达莫治疗对下肢骨折患者术后血清D-二聚体水平及预防血栓形成的临床观察

陈 琳，张 双，笪 俊，李 文

(西南医科大学附属医院骨科，四川 泸州 646000)

血栓形成指深静脉内的血液处于高凝状态，逐渐形成血凝块，进而阻碍静脉回流的疾病，多在下肢形成下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)，在骨折或因其他疾病原因而长时间制动的患者中尤为常见[1]。DVT轻则直接影响患者正常肢体功能，重则DVT栓子脱落后进入体循环，当其流入肺动脉后则可导致肺栓塞甚至猝死[2]。下肢骨折是发生于股骨干、股骨颈、胫腓股骨等部位的临床常见骨折，患者多施行手术治疗。而骨折和手术的创伤对患者来说都属于应激原，会引起机体应激，加之术后患者需长时间制动，保持同一体位，不利于体内静脉血流循环，易使下肢静脉中缓慢流动的血液逐渐凝结而发生DVT[3，4]。调查数据[5]显示，患者若未能在骨科大手术治疗后预防性使用抗凝药物，则DVT发生概率可达40%以上。目前临床用于降低骨折患者术后DVT发生风险的常用药即抗血小板药物双嘧达莫和抗凝抗栓药低分子肝素，现有研究多为单一用药预防DVT，而有研究指出二者与其他药物联合预防DVT效果更明显[6]。故本研究联合应用抗血小板药物双嘧达莫与低分子肝素钙，以减少下肢骨折手术后的DVT风险，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月至2021年6月于西南医科大学附属医院施行手术的138例下肢骨折患者，纳入标准：新鲜下肢骨折；单侧骨折；年龄18～80岁；<48 h内就诊；拟于本院施行手术；彩色多普勒检查显示术前双下肢均未发生DVT；所有患者均知情同意。排除标准：存在多处骨折或外伤；肝素诱发血小板减少症；凝血功能异常；合并恶性肿瘤、严重心脑血管病、肝肾功能障碍等；过敏体质；妊娠或哺乳状态的妇女；认知异常或精神功能障碍。按照随机数字表法将患者分为对照组68例和联合组70例，对照组男42例，女26例，年龄36～70岁[(54.46±7.32) 岁]；左侧骨折38例，右侧骨折30例；骨折部位：股骨干/股骨颈/胫骨平台/其他骨折分别为24、21、18、5例；合并高血压21例，糖尿病14例。联合组男36例，女34例；年龄39～70岁[(54.96±9.54) 岁]；左侧骨折34例，右侧骨折36例；骨折类型：股骨干/股骨颈/胫骨平台/其他分别为25、20、16、9例；合并高血压23例，糖尿病14例。两组一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性 (P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法两组均由同一医师对下肢骨折处施行手术治疗。对照组三餐前均口服福元药业有限公司生产的双嘧达莫片(25 mg/片，国药准字H34020672)，于术后24 h内开始服药，25 mg/次。联合组在此基础上于脐旁2 cm处皮下注射低分子量肝素钙(生产商：江苏大同盟制药有限公司，国药准字H20163060)，0.6 mg/次，1次/天。均用药10天。

1.3 观察指标①DVT及术后引流量情况：用药期间，参照DVT指南[7]判定DVT发生情况；于术后12、24、48 h记录引流量；②下肢周径差：用药前后，以软尺测量患者大腿和小腿周径，各自计算患侧与健侧的差值；③凝血功能：用药前后，通过贝克曼血凝分析仪、酶联免疫吸附实验分别对患者的活化部分凝血活酶时间(APPT)、凝血酶原时间(PT)和纤维蛋白原(FIB)、D-D聚体(D-D)水平进行测定；④骨折愈合参数：用药前后，通过酶联免疫吸附实验测定血小板衍生生长因子(PDGF)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、高迁移率蛋白1(HMGB1)水平；⑤安全性评价：统计患者用药期间出现的药物不良反应。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示，比较行t检验或重复测量数据的方差分析；计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组DVT发生率及术后引流量比较术后10天，联合组DVT发生率低于对照组 (P<0.05)；两组术后24、48 h的引流量均较术后12 h显著增加(P<0.05)，但两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组DVT发生率及术后引流量比较

2.2 两组双下肢周径差比较用药后，两组双下肢周径差水平较用药前降低，且联合组低于对照组 (P<0.05)。见表2。

表2 两组双下肢周径差比较 (cm)

2.3 两组凝血参数比较用药后，两组凝血参数水平均较用药前改善，且联合组改善明显优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组凝血参数比较

2.4 两组骨折愈合参数比较用药后，两组PDGF、sVCAM-1、HMGB1水平均较用药前改善，且联合组优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组骨折愈合参数比较

2.5 安全性比较用药后，对照组出现胃肠道反应、头痛各2例及皮下出血1例，不良反应发生率7.35%(5/68)；联合组出现头痛3例、胃肠道反应和皮下出血各2例，不良反应发生率10.00%(10/70)。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

下肢骨折患者受骨折创伤这一刺激处于应激状态，施行手术治疗会破坏血管内膜结构、减缓机体血流速度，对患者造成了二次创伤和应激，且术中麻醉药物的使用会影响静脉血管壁纤维蛋白的活性而影响下肢血液循环，加之患者术后骨折处被固定，行动受限，长期卧床，影响血液循环系统的正常流动，血液相对凝滞而呈现高凝状态[8～10]；上述影响机制共同作用均使得患者术后DVT发生概率大大提高，而发生DVT后会影响患者骨折处的愈合恢复，严重时可导致患者肺栓塞后猝死等严重后果[11]，这提示临床应对下肢骨折群体术后的DVT情况予以重视并积极预防。

我国相关指南[12]中指出，骨折患者在接受骨科大手术治疗后可预防性应用相关药物避免DVT的发生，常用药即抗血小板药物双嘧达莫、低分子量的肝素。其中，双嘧达莫对磷酸二酯酶具有抑制作用，可通过这一可逆的抑制作用增加血小板中的血小板反应抑制剂——环磷酸腺苷水平，达到抗凝效果；此外，双嘧达莫还可增强抗血栓物质前列环素的活性、激活腺酸苷环化酶、抑制血小板的强力激动剂血栓烷素A2的形成等；从以上几个方面发挥抗血栓功效[13]。低分子肝素钙能够通过激活抗凝血酶活性对凝血因子活性产生强力的抑制作用，缓解血液相对凝滞的状态，进而增加血液的流动性；还可对血管内皮细胞产生促进作用，促进其大量释放纤维蛋白溶解酶，增强纤溶作用，从而溶解血栓，实现抗血栓[14]，上述作用机制与经典的抗凝抗血栓药物普通肝素基本相似且作用效果更强，还可实现免疫调节、抗炎等多重功效。目前上述两种抗凝、抗血栓药物均可用于骨折患者术后，有效降低DVT风险，但单纯应用一种药物的预防效果有限，不少研究通过二者分别与其他手段联用进行抗血栓，从而预防DVT，但关于二者联用的预防效果如何则仍缺乏研究[15]。而本研究结果显示，相较于仅应用双嘧达莫的对照组，联合组患者经两种抗凝药物预防后的DVT发生率更低，且关于术后引流量和药物不良反应方面，组间并未出现显著差异，说明在下肢骨折手术术后联合用药能够发挥更好的DVT预防效果，且并未明显增加患者出血和其他药物不良反应风险。本研究还显示，联合组患者双下肢周径差及凝血参数水平改善均优于对照组，说明在下肢骨折术后联合用药能够实现更好的抗凝效果，改善凝血，减少患肢肿胀。这与联合用药后可实现协同增效，从不同途径发挥抗凝、抗血栓作用有关。此外，本研究发现，联合组患者PDGF、sVCAM-1、HMGB1水平改善较对照组更明显，上述指标中，存在于血小板中的碱性蛋白质PDGF可通过诱导细胞趋化并促进血管再生，进而促进成骨过程；VCAM-1则是促进炎症细胞趋化、浸润进而参与炎症过程的可溶性细胞黏附分子，其水平升高会加重炎症反应而妨碍成骨细胞生成；HMGB1同样参与机体炎症过程，因而与VCAM-1一样可通过炎症机制妨碍骨折的愈合[16]。而本研究中上述因子水平均得到改善，说明下肢骨折患者联用低分子肝素钙、双嘧达莫预防DVT的同时还有助于促进骨折愈合，这可能与二者联用后协同增效而抗凝显著、低分子肝素钙具有抗炎作用有关。

综上所述，临床中施行手术治疗的下肢骨折患者可选用联用低分子肝素钙和双嘧达莫的方案实现良好的DVT预防效果，且能够减轻患肢水肿、改善凝血功能，有助于患者骨折的愈合，安全可行。