甲磺酸阿帕替尼联合SOX 方案三药转化治疗在一线治疗失败的晚期胃癌患者中的应用效果

杜成荣 曹齐生 黄志荣 陈 磊

安徽省马鞍山市人民医院肿瘤介入科，安徽马鞍山 243000

胃癌是常见消化道恶性肿瘤之一，近些年随着人们生活水平的逐步提高，饮食结构逐渐发生改变，胃癌发病率呈逐年上升趋势，对人们的生命安全造成严重威胁[1]。胃癌早期起病隐匿，临床症状多无特异性，故而早期诊断困难，患者在确诊时多数已进入晚期，无法通过手术进行根治。化疗能够有效抑制胃癌，胃癌患者通过进行一线化疗治疗能够有效控制病灶，但在长时间的化疗过程当中对药物敏感性持续降低，大大增加了疾病复发率；为延长此类患者生存期，临床多采取二线化疗方案进行治疗，但治疗效果却不尽人意[2-3]。随着治疗及研究的不断深入，有研究称替吉奥+奥沙利铂（SOX）方案临床疗效较为优异，替吉奥是新型口服氟尿嘧啶类药物，而奥沙利铂是第3 代铂类药物，二者能够有效抑制DNA 的合成与复制，与5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）协同治疗可有效抑制疾病，是目前临床治疗中常用的胃肠道肿瘤化疗药物，但近期临床有效率及预后不令人满意[4-5]。甲磺酸阿帕替尼能够有效抑制肿瘤血管生成从而控制肿瘤生长，是一种新型口服靶向血管的小分子酪氨酸激酶抑制剂[6]。我国学者在对其进行临床Ⅰ、Ⅱ期实验后仍未证实其有效性与安全性，但使用后明显延长了一线治疗失败后癌症患者的生存时间[7]。本研究通过探讨一线治疗失败的晚期胃癌患者应用甲磺酸阿帕替尼联合SOX 方案三药转化治疗的效果，以期为患者的临床治疗及进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2020 年4 月安徽省马鞍山市人民医院收治的65 例一线治疗失败的晚期胃癌患者为研究对象，按照随机数字表法将其分成对照组（33 例）和研究组（32 例）。纳入标准：①确诊为晚期胃癌，且经一线治疗失败；②患者及其家属知晓本研究，并同意参与；③临床资料完整。排除标准：①患者对研究所用药物过敏；②严重肝、肾功能不全；③合并感染及其他恶性肿瘤。对照组女15 例，男18 例；年龄33～79 岁，平均（58.94±5.83）岁；病变部位：胃窦胃体22 例，贲门11 例；TNM 分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期18 例。研究组女14 例，男18 例；年龄34～80 岁，平均（59.32±5.51）岁；病变部位：胃窦胃体22 例，贲门10 例；TNM分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期17 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组予以SOX 方案治疗：第1 天，据每位患者的体表面积（剂量为130 mg/m2）静脉滴注奥沙利铂[赛诺菲（杭州）制药有限公司，201115AM]，时间为2 h；第1～14 天，据每位患者的体表面积确定替吉奥（江苏恒瑞医药股份有限公司，200516NG）的口服剂量，体表面积≤1.25 m2，40 mg/次，1.25 m2＜体表面积＜1.5 m2，50 mg/次，体表面积≥1.50 m2，60 mg/次，2 次/d，第15～21 天停药，3 周为1 个周期，共治疗4 个周期。

研究组予以甲磺酸阿帕替尼联合SOX 方案三药转化治疗：SOX 方案治疗同对照组，在此基础上连续21 d 口服甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，210129kf），850 mg/次，1 次/d，共治疗4 个周期。

1.3 观察指标

比较两组临床疗效、不良反应状况（包括胃肠道反应、乏力、手足综合征、血小板减少、高血压）及1 年生存率。对两组均进行1 年的随访，随访时间范围为患者接受治疗第1 天至患者死亡或1 年随访期，中位随访期为6 个月。

临床疗效评估[8]：病灶全部消失为完全缓解；病灶缩小≥30%为部分缓解；病灶缩小＜30%或增大＜25%为稳定；病灶增大≥25%为进展。客观缓解：患者病灶消失或缩小到一定程度且持续一定时间，客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%；临床获益：患者病灶缩小或稳定且持续一定时间，临床获益率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计学软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组客观缓解率和临床获益率均明显高于对照组（P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组不良反应比较

研究组不良反应总发生率明显低于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组不良反应比较[例（%）]

2.3 两组1 年生存率比较

研究组1 年生存率为56.25%（18/32），明显高于对照组的27.27%（9/33），差异有统计学意义（χ2=5.618，P ＜0.05）。

3 讨论

胃癌属于全球范围内常见恶性肿瘤，早期胃癌无明显临床症状，往往会被患者忽视，错过最佳治疗时间导致癌细胞逐渐扩散，至有明显临床症状时已处于晚期[9]。晚期胃癌患者临床症状主要表现为疼痛、消瘦、贫血等，会经胃部转移至肝脏等器官出现腹水，临床多通过一线治疗方案进行肿瘤控制[10-11]。但采用此类药物联合治疗的弊端在于急性毒性反应强烈，多数患者无法耐受整个治疗过程，进而导致病情持续恶化，死亡率明显增加。随着研究的进一步深入，新一代化疗药物如奥沙利铂、替吉奥、卡培他滨等逐步应用于晚期胃癌治疗，加之药物联合治疗方案的逐渐推广，在一定程度上提升了晚期胃癌治疗效果，延长患者生存时间[12-13]。

奥沙利铂是新一代的铂类化疗药物，与顺铂比较，其抗肿瘤活性更广、肾毒性与消化道毒性更轻，因此，奥沙利铂能够应用于体质较弱的、老年晚期胃癌患者，可显著提升临床治疗效果[14]。替吉奥的成分主要有替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾，替加氟在肝脏经过细胞色素P450 的作用，能够生成5-Fu，口服生物利用度较好；吉美嘧啶对5-Fu 的分解起积极的抑制作用，能够有效维持稳定的5-Fu 血药浓度，进一步延长药效时间；奥替拉西钾可以有效抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，进而阻断5-Fu 的磷酸化，进一步降低5-Fu 磷酸化导致的消化道毒性[15-17]。国外有报道显示，SOX 方案可以促进患者临床疗效及根治性手术切除率的明显提高，使其生存期进一步延长，对促进其预后有重要意义[18]。众所周知，肿瘤细胞之所以能够大量侵害、吞噬正常组织细胞，主要依托其强大的增殖能力，可以通过合成血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）这一特性，刺激新生血管的生成，为肿瘤细胞的快速增殖提供养分。因此，采取的治疗药物通过发挥对VEGF 的抑制作用，阻断生成新的血管，以此减少或避免提供肿瘤细胞增殖所需的养分，最终达到抑制肿瘤生长的目的[19-20]。近些年，我国分子技术的快速进步和发展，为晚期胃癌患者的治疗提供新的方向和思路，使分子靶向药物治疗成为患者的新希望。我国自主研发的甲磺酸阿帕替尼是新一类口服分子靶向药物，作为小分子VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂能有效抑制肿瘤新生血管的生成，进而使得体内肿瘤血管退化，阻断肿瘤细胞增殖所需的养分，达到延缓癌细胞增殖的目的，显著延长一线治疗失败后晚期胃癌患者生存时间[21-22]。

本研究显示，相较予以SOX 方案的患者，予以甲磺酸阿帕替尼联合SOX 方案三药转化治疗的患者临床效果更为显著，客观缓解率和临床获益率更高，不良反应发生率更低，且1 年生存率更高，说明甲磺酸阿帕替尼联合SOX 方案三药转化治疗的临床效果和安全性更高，可有效延长患者的生存期。原因在于患者口服甲磺酸阿帕替尼之后，能够有效阻断VEGF 的信号传导，抑制酪氨酸激酶产生的同时减少肿瘤新生血管的生成，进而抑制血小板生成因子受体β，以此达到抗肿瘤的目的；甲磺酸阿帕替尼具有很好的安全性，原因在于服用后代谢快，小部分会随尿液排出，大部分会在96 h 后通过肠道排出[23-26]。

综上所述，一线治疗失败的晚期胃癌患者应用甲磺酸阿帕替尼联合SOX 方案三药转化治疗的效果显著，促进其客观缓解率和临床获益率的明显提高，显著减少不良反应的同时提高1 年生存率，对促进患者预后意义重大，临床有效性和安全性均较高，值得推广应用。