中国人群MTHFR C677 基因多态性与冠心病发病相关性的meta 分析

刘承铭 庞 军 胡文钰 汤安英 吴 强 黄 晶 周 瑜 刘 微

1.贵州省人民医院急诊科，贵州贵阳 730000；2.贵州省人民医院心内科，贵州贵阳 730000；3.贵州医科大学临床医学院，贵州贵阳 730000

冠心病发生发展与动脉粥样硬化进程相关，近年来已成为我国中老年人主要死亡原因之一。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）为冠心病发生发展的危险因素，Hcy 水平升高可损伤血管内皮细胞，加速冠心病发生发展[1]。亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是Hcy 代谢的关键酶，其基因缺陷或突变会导致甲硫氨酸代谢异常，Hcy 水平升高，增加冠心病发生发展的风险。此外，MTHFR 基因缺陷或突变可导致机体生理过程如细胞周期调控紊乱，进而引发其他疾病[2-3]。当前MTHFR C677T C/T 是否与冠心病存在相关性尚存在争议。本研究旨在进一步评价中国人群MTHFR C677 基因多态性与冠心病发病关联。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①关于中国人群MTHFR C677T 基因多态性与冠心病关联的病例对照研究。②研究对象为中国人群，民族不限。③同一人群研究，选用样本量最大的文献纳入。④对照组基因型分布符合遗传平衡定律。

1.2 排除标准

①数据有缺失；②无法获取基因型类别的研究。

1.3 文献检索

以“冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、基因多态性、MTHFR C677T 基因”为主题词，计算机检索中文数据库（CNKI、VIP 和万方数据库），以“Coronary atherosclerotic heart disease（coronary heart disease）,gene polymorphism,MTHFR C677T gene”为主题词检索英文数据库（PubMed、Embase、Cochrane 图书馆），并追索纳入文献的参考文献，检索时间从建库至2021 年2 月。

1.4 文献质量评价

采用科考兰循证医学评价标准[4]评价纳入研究质量，关注对照组与病例组是否具有可比性，并且对照组的基因型分布应该符合遗传平衡定律。质量评估中若出现意见不一致，由第三人参与讨论并协助进行评估。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.0 软件进行meta 分析。计数资料以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间表示。对各研究效应量作异质性检验，若P ＜0.1，I2≥50%，提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型；若P ＞0.1，I2＜50%，提示各研究间异质性较小，采用固定效应模型。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得文献402 篇，排除综述、重复文献，非人群文献，不符合纳入标准及数据不全的文献，最终纳入8 篇文献[5-12]。见图1。

图1 文献选择流程图

2.2 纳入文献的基本情况及质量评价

纳入的研究[5-12]基因型分布均符合哈迪-温伯格定律。纳入的8 篇文献[5-12]共2412 例，包括冠心病组1501 例，正常组911 名，具体的基因型分布情况见表1。纳入的8 篇文献[5-12]数据完整，不存在其他偏倚。见表2。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入文献质量评价

2.2 meta 分析结果

2.2.1 MTHFR C677 CC 等位基因在正常组与冠心病组表达情况 异质性检验结果显示I2＞50%，P ＜0.1，异质性较大，采用随机效应模型进行meta 分析。meta分析结果显示：冠心病组MTHFR C677 CC 等位基因表达低于正常组（OR=1.59，95%CI：1.17～2.15，P=0.003）。见图2。

图2 正常组与冠心病组MTHFR C677 CC 等位基因表达比较森林图

2.2.2 MTHFR C677 CT 等位基因在正常组与冠心病组表达情况 异质性检验结果显示I2＜50%，P ＞0.1，故采用固定效应模型进行meta 分析。meta 分析结果显示：冠心病组MTHFR C677 CT 等位基因表达与正常组比较，差异无统计学意义（OR=0.91，95%CI：0.76～1.09），P=0.30）。见图3。

图3 正常组与冠心病组MTHFR C677 CT 等位基因表达比较森林图

2.2.3 MTHFR C677 TT 等位基因在正常组与冠心病组表达情况 异质性检验结果显示I2＜50%，P ＞0.1，故采用固定效应模型进行meta 分析。meta 分析结果显示：冠心病组MTHFR C677 TT 等位基因表达高于正常组（OR=0.64，95%CI：0.52～0.79，P ＜0.000 01）。见图4。

图4 正常组与冠心病组MTHFR C677 TT 等位基因表达比较森林图

3 讨论

冠心病的发病及进展过程与多种基因相关，该领域的研究一直备受关注[13-22]。Hcy 是一种非必需氨基酸，其代谢的关键酶为MTHFR，MTHFR 基因位于染色体1p36.3，其组成包括11 个外显子及10 个内显子，其突变位点以C677T 位点最为常见，为不完全显性遗传，其基因多态性与冠心病、高血压发病相关。MTHFR基因有多种突变类型，其中临床意义最大是在第677 个核苷酸位点上，以胸腺嘧啶替换了胞嘧啶，使丙氨酸变成缬氨酸，MTHFR C677 基因突变可促进人体内叶酸代谢障碍，进一步促进血管内皮损害，促进冠心病发生进展。

MTHFR C677 基因与冠心病相关性具有地域、人群差异。Kucukhuseyin 等[23]研究提示，在土耳其194 例冠心病患者（合并或不合并糖尿病）及138 名健康者检查中，合并糖尿病冠心病患者的MTHFR CC 基因型与体重指数升高相关。Ramkaran 等[24]研究提示，与健康的印度对照组比较，MTHFR 677T 变异与冠心病患者之间存在显著相关性。在南非印第安人中，较高的MTHFR 677T 变异等位基因频率可能是导致印第安人早年发生冠心病风险较高的一个因素。而阿根廷的Gariglio 等[1]研究报道了MTHFR 与冠心病弗雷明汉风险评分的关联，研究结果和本研究基本一致。

MTHFR C677 CC 等位基因在正常组与冠心病组表达情况异质性较大，考虑与各研究纳入人群地域、平均年龄、性别比例不同有关，由于CC 基因型表达比例较高，故受以上因素影响更为显著，本研究提示MTHFR 基因C677T 突变可能与冠心病发病相关。

综上，本研究结果提示，MTHFR C677T 基因表达与中国人群冠心病发病相关。由于纳入研究质量及例数有限，尚待进一步大样本、高质量前瞻性研究以进一步验证。