Galectin-3 参与儿童肺炎支原体肺炎发病机制的研究进展

刘立宏， 黄 伟

（1.河北北方学院，张家口 075000； 2.秦皇岛市第一医院儿科，秦皇岛 066000）

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）感染占儿童社区获得性肺炎的10%～40%[1]，发病率呈逐年增高趋势，其中肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是儿童社区获得性肺炎的常见类型之一，好发人群为5 岁及以上儿童[2]，而2010—2011 年欧洲流行病统计发现，4 岁以下儿童的感染率较前上升[3]。MPP 的发病是多机制的，观点尚不完全统一。有学者[4]认为，MPP 的发病机制与机体免疫稳态失衡引发的炎性反应相关。研究[5]报道，MP 侵入体内，打破机体免疫平衡，使机体发生免疫紊乱，继而造成机体组织、器官的损害。Medina 等[6]认为MP 感染后，自身免疫抗体与细胞因子相互诱导和制约，形成免疫调节及细胞因子网络，最终导致MPP的发生、发展，因此免疫炎性细胞因子的变化是MPP 诊治的关键。近年来，半乳糖凝集素-3（Galectin-3）越来越受到研究者的关注，在固有免疫调节和急性炎性反应中，Galectin-3 作为一种细胞因子发挥着重大的作用。本文分别对Galectin-3 的结构、作用，Galectin-3 参与儿童MPP 发病机制的研究进展作一综述。

1 Galectin-3 的结构与功能

1.1 Galectin-3 的结构

半乳糖凝集素广泛分布于各种动物体内，目前，在哺乳动物中已经发现了16 种半乳糖凝集素。它是一组进化保守的水溶性非糖基化的球状蛋白质，主要以共同的碳水化合物识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）为标志[7]，CRD 结合不同的糖脂分子和糖蛋白，共同发挥着促进细胞生长、增殖和分化等多种生物功能。半乳糖凝集素家族又可分为3 种类型：原型（含有一个CRD）、串联重复型（含有两个CRD）和嵌合体型[8-9]。而Galectin-3 属于半乳糖凝集素家族中唯一一个嵌合体型蛋白，包含1 个COOH 末端，可结合糖基，1 个NH2 末端，NH2 末端覆有脯氨酸-甘氨酸-酪氨酸重复结构域[9]。Galectin-3 主要的基因编码是LGALS，定位于染色体14，位点q21-q22，其主要检测方法是双抗体夹心酶联免疫吸附实验。

1.2 Galectin-3 的作用

Galectin-3 由造血组织的巨噬细胞分泌[10]，1982 年首次被称为“巨噬细胞亚群特异性标记物”，其主要在细胞质、细胞外培养基及细胞膜中分布。事实上，Galectin-3 在细胞质中合成，在细胞质和细胞核中起作用，还可以分泌到细胞膜和细胞外基质，并存在于循环系统中；Galectin-3 也可通过非经典的分泌途径分泌到细胞外，其分泌会受到一些因素，如热休克蛋白、钙离子载体、磷酸化等物质的影响[11]。

1.2.1 Galectin-3 在细胞内的作用 Galectin-3在细胞内主要通过碳水化合物识别结构域与细胞表面的β-半乳糖苷残基和基质糖蛋白存在相互作用，主要经N 端结构域介导，通过肽-肽相连，与其细胞内的蛋白相互作用，这些结构特性使Galectin-3 发挥更多的功能，例如，参与mRNA剪切、细胞循环，介导细胞分化、增殖和凋亡[12]。在癌症中，Galectin-3 可通过促进肿瘤细胞对细胞外基质和内皮细胞的黏附来调节细胞与细胞、细胞与基质的相互作用，正如Ahmed RA 等[13]研究发现，Galectin-3 可参与脑膜瘤的复发，因此可能成为脑膜瘤预测因子和重要的潜在治疗靶点。Belmont 等[14]认为，细胞内Galectin-3表达的增加与血管生成、细胞因子、趋化因子、成纤维细胞的表达和炎性细胞的凋亡抑制有关。

1.2.2 Galectin-3 在细胞外的作用 Galectin-3主要通过经典的CRD 结合β-半乳糖苷的方式发挥作用。糖基化终末产物和脂质氧化终末产物的受体是细胞表面的Galectin-3，与其结合可以减弱糖基化终末产物和脂质氧化终末产物的促炎和促氧化作用，从而减轻组织细胞的炎性反应[9]。Galectin-3 还能促进纤维化的形成，在心肌损伤反应中，它被心脏巨噬细胞释放，通过诱导生长因子β（TGF-β）、刺激基质产生而引起心肌中成纤维细胞的增加和胶原蛋白的沉积[15]。李雪辉等[16]认为Galectin-3 可作为诊治成人心力衰竭新生的生物标记物。也有相关文献报道[17]，Galectin-3 可能成为儿童心力衰竭诊断的指标，也可作为判断疾病严重程度及分期的标志，但Saleh 等[18]认为Galectin-3 在评估儿童心力衰竭病死率方面作用不显著。

1.2.3 Galectin-3 在促炎活性方面的作用 Galectin-3 主要的促炎活性表现在：促进中性粒细胞、层粘连蛋白以及内皮细胞的黏附；趋化单核巨噬细胞，促进巨噬细胞的游走；同时也能促进中性粒细胞、单核细胞活化；诱导肥大细胞释放炎症因子[19]。Erriah 等[20]认为，Galectin-3 能在巨噬细胞的吞噬作用中发挥作用，因此可能成为一种间接调节哮喘炎症的方法。在国内也有相关研究[21]报道，儿童哮喘中Galectin-3 在调节Th1/Th2的免疫应答中对其控制哮喘的病理变化起着重要的意义。总之，Galectin-3 作为一种强大的促炎因子，能在各种上皮细胞、炎性细胞中表达，并参与炎症病理过程。

1.2.4 Galectin-3 在其他方面的作用 Galectin-3 不仅具有促炎活性，而且能介导炎症抵御微生物感染，成为宿主防御的重要组成部分。

2 Galectin-3 参与儿童MPP 的发病机制

2.1 Galectin-3 与中性粒细胞的关系

MPP 的发病机制尚无统一定论，学者更多倾向于炎症因子释放、免疫损伤、毒素等的共同介导作用[22]，其中炎症因子的异常表达在儿童MPP中起着重要作用[23]。Galectin-3 作为一种促炎因子，参与表达各种炎性细胞，并在细胞的转运、激活和炎症因子释放的过程中发挥着至关重要的作用。Galectin-3 可直接作为中性粒细胞激活剂，Casals 等[24]发现小鼠肺泡中Galectin-3 的积累与中性粒细胞外渗有关。Galectin-3 将中性粒细胞与内皮细胞相连接，通过激活中性粒细胞来增强其对肺炎链球菌的吞噬能力，延缓中性粒细胞的凋亡，因此，应用Galectin-3 治疗肺炎可以减轻肺部感染的程度。Zhao 等[25]研究发现，患有难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的患儿行肺泡灌洗后，检测Galectin-3 水平的高低与中性粒细胞的百分比呈正相关。在MP 感染导致的RMPP 急性期，Galectin-3 具有促进中性粒细胞向肺组织募集及向肺泡腔内转移的作用。以上研究证实，Galectin-3 不仅参与MPP 的发病过程，还与病情严重程度相关，因此可用来预测病情的发展程度。

2.2 Galectin-3 与巨噬细胞的关系

Galectin-3 是由巨噬细胞及肺内Clara 细胞所分泌的强大的促炎因子。Lai 等[26]研究发现，MP侵入下呼吸道后，主要靠巨噬细胞中的MyD88-NFkB 信号清除肺中的MP。Maldonado 等[27]认为，MP 感染会刺激气道上皮细胞及巨噬细胞分泌Galectin-3，而Galectin-3 能进一步促进巨噬细胞活化以促进MP 清除。

2.3 Galectin-3 与辅助性T 细胞17（Th17）的关系

Galectin-3 能反映Th17 的功能。Th17 细胞是促炎细胞，能够分泌白介素17A（IL-17A）、IL-17F、IL-6、IL-22、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，这些细胞因子能动员、募集及活化中性粒细胞。Th17 细胞产生的IL-17 能有效介导中性粒细胞动员的兴奋过程，而IL-17 又是Th17细胞发挥炎症作用的重要的效应因子[28]，其可以促进T 细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生IL-6、IL-8 等多种细胞因子，从而导致炎症的发生，因此，Fan 等[29]认为IL-17 的过度表达可能参与RMPP 的发病机制。研究[30]显示，在过敏性哮喘小鼠肺组织模型中Galectin-3可调节IL-17；在自身免疫性胆管炎小鼠模型中也发现Galectin-3 可增加IL-17 的合成，减少IL-10的生成[30-31]。鲁珊珊等[32]研究发现，Galectin-3 参与MPP 发病机制可能是Galectin-3 促进Th17细胞表达IL-17 等效应因子，使机体产生的促炎因子增多，进而促进炎性反应。国内外学者[33-34]认为，Galectin-3 的检测值能够有效反映机体炎症，因此可作为一种新的炎症控制靶点。

2.4 Galectin-3 与IL-8 的关系

Galectin-3 能诱导IL-8 的产生，主要依赖于Galectin-3 的C 端凝集素结构域和N 端的非凝集素结构域[35]。IL-8 是一种白细胞趋化因子，能激活、趋化、吸引中性粒细胞到炎症部位，引导中性粒细胞变性及颗粒释放，是中性粒细胞激活和迁移的重要调节因子，也是进入损伤组织的重要炎性介质[36]。彭丹等[37]认为，IL-8 在MPP 的发生及发展过程中起到重要作用，与MPP 的严重程度相关。同时刘彩丽等[38]认为，IL-8 水平的检测值对RMPP 具有较高的临床诊断及预测价值。

3 总结与展望

Galectin-3 是一种广泛分布于人体内的内源性β-半乳糖苷结合凝集素，在细胞的增殖、分化、凋亡、细胞黏附、免疫反应以及信号转导等多种功能中发挥着重要作用。在过去的研究进程中，Galectin-3 参与了过敏性炎症的方方面面，如嗜酸性粒细胞的招募、气道重塑、Th2 表型的发展以及炎性介质的表达。在非嗜酸性哮喘的小鼠模型中，Gao 等[39]发现，外源性Galectin-3 与气道高反应性有关；Galectin-3 也能参与调节多种癌细胞活动，这些活动导致肿瘤的发生、发展和转移；与此同时，Galectin-3 也在炎症T 细胞介导的自身免疫肝炎、胰腺炎和1 型糖尿病中起着较强的促炎作用[40]。在心力衰竭及心血管疾病中，Galectin-3可作为一个生物标记物[41]。总之，Galectin-3 是具有多种功能的蛋白质，它参与了多种疾病的发生、发展。

然而，在呼吸系统疾病中，尤其是MPP 的相关研究相对较少见。国内外相关研究发现，Galectin-3 在参与儿童MPP 中起着重要作用，在判断疾病的发展程度、预后等方面具有重要价值。Galectin-3 的检测值也能够有效地反映机体炎症，可作为一种新的炎症控制靶点，但在研制Galectin-3 选择性抑制剂的药物过程中仍面临着艰巨的任务。在未来，对Galectin-3 的深入研究可能为临床诊断相关疾病提供更多的依据，而对其选择性抑制剂药物的相关研究也可能成为临床治疗的一种全新方法。并且也要注重Galectin-3 检测的准确性、灵敏度及通用性，建立正常的参考范围，为临床实用性提供重要保障。