骨质疏松药物治疗的研究进展

叶 丹

(蚌埠医学院临床医学系，安徽 蚌埠 233000)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种全身代谢性骨病，以骨量减少、骨组织显微结构破坏，进而骨脆性增高和易发生骨折为特征。骨质疏松好发于老年人，其患病率随着人群年龄的增加而增高。我国是骨质疏松高发地区，40岁以上人群骨质疏松患病率为13%，其中男性为11%，女性为14%；60岁以上老年人骨质疏松患病率为36%，其中男性为23%，女性为49%[1-2]。随着人口老龄化局势的加剧，骨质疏松患者逐渐增多，骨质疏松症已经成为全球范围内广泛存在的公共健康问题。药物治疗是应对骨质疏松症积极且有效的手段，临床上用于治疗骨质疏松的药物包括促进骨形成药、抑制骨吸收药和兼具上述两种疗效的双重作用药物。骨质疏松症属于慢性疾病，用药时间长且联合用药普遍，因此临床上更应谨慎用药，为患者制定个体化给药方案。本文就骨质疏松药物治疗相关的研究进展进行综述，以为骨质疏松症的防治提供参考和帮助。

1 促进骨形成药物

1.1 钙剂和维生素D钙剂和维生素D是治疗骨质疏松症的基础药物。Ca2+是维持骨矿化和参与骨代谢的基本物质，维生素D则可促进机体对Ca2+的吸收与储存，临床上常将二者联合应用。流行病学资料显示，我国人群维生素D缺乏现象较为普遍。在日照充足的冬季广东地区，孙平等[3]发现在299例年龄≥50岁的骨质疏松患者中，体内25-(OH)-D水平正常者仅有10人，占3.3%。维生素D相继在肝、肾进行活化，形成维生素D的活性形式—活化维生素D(1,25-(OH)2-D3)。活化维生素D经维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)的运输与相应器官上的维生素D受体(vitamin D recepter，VDR)结合发挥作用，如：促进肠道对钙和磷的吸收以及肾小管对钙的重吸收，使血钙浓度升高，促进骨矿化。另外，维生素D可间接影响破骨细胞功能，与二膦酸盐类药物合用有协同抗骨吸收的疗效。钙剂和维生素D一般作为原发性骨质疏松患者的基础用药，与其他抗骨质疏松药联合使用，一般不单独应用。补充钙剂和维生素D需适量，钙剂推荐每日摄入量为1000～1200 mg，分次服；维生素D推荐每日摄入量为800～1000 U。钙剂和(或)维生素D补充过量可能会引起肾结石、高钙血症、心肌梗死等非骨骼系统的疾病。

1.2 甲状旁腺素类似物甲状旁腺素类似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)可促进骨形成，被广泛应用于骨质疏松症的预防和治疗。小剂量间断应用PTHa，可刺激成骨细胞活性，促进成骨活动；随着PTHa剂量的增大，上述作用可减弱或逆转。特立帕肽(teriparatide)是重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34)，其生物活性和人甲状旁腺激素相同。季祥等[4]发现，骨质疏松性转子间骨折患者长期应用特立帕肽可明显促进骨形成、改善腰椎及髋部骨密度(bone mineral density，BMD)、缩短骨折愈合时间，但无法代替手术治疗。杨德鸿等[5]发现，特立帕肽联合钙剂和止痛疗法可用于骨质疏松性脊柱骨折的保守治疗，有效促进骨折愈合并防止脊柱椎体塌陷。Zhang等[6]通过动物实验发现，特立帕肽20 μg/kg·w和10 μg/kg·d进行注射都可明显增加骨质量、改善骨的显微结构和促进骨折愈合，疗效无明显差异，前一种给药方式可大大减少特立帕肽累积注射量和次数。Yang等[7]通过荟萃分析，发现特立帕肽可使骨质疏松患者的腰椎、股骨颈、全髋关节处BMD升高，降低骨折发生风险，其疗效优于利塞膦酸盐。使用特立帕肽可能会出现头痛、恶心、双下肢水肿的不良反应，但一般较轻微。

1.3 辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin，SIM)可抑制内源性胆固醇生成，是临床常用的降血脂药。研究发现，SIM对骨代谢也有调节作用。体外条件下，SIM能够：通过刺激Hedgehog信号通路调节骨髓间充质干细胞的增殖和相关基因表达，促进其成骨分化；增强单轴静态牵张力诱导的成骨细胞runx 2、alpmRNA的表达。体内条件下，王晶等[8]发现，SIM能减缓去卵巢小鼠BMD下降，并改善骨高代谢状态、缓解骨丢失。张岩等[9]发现SIM能部分抑制去卵巢大鼠的骨丢失，且对椎体骨的作用比股骨更为显著。临床应用方面，经皮椎体后凸成形术联合SIM治疗脊柱压缩性骨折能够提高患者BMD，降低再次骨折的发生率[10]。颜海彬等[11]发现，SIM和PTHa对抑制去势大鼠的骨质疏松具有协同作用。SIM的调脂作用和促骨作用之间未见明确相关性，这意味着骨质疏松患者在应用SIM时可能并不会发生和血脂异常有关的副作用。

2 抑制骨吸收药物

2.1 双膦酸盐类双膦酸盐类(bisphosphonates，BPs)为老年骨质疏松患者的首选药物，含P-C-P基团，对骨骼的无机成分羟基磷灰石具有很高的亲和力。BPs对骨代谢较为活跃的骨表面结合力强，通过抑制法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase，FPPS)的活性，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。BPs对骨质疏松引起的疼痛也有效。BPs代表药有阿仑膦酸钠(alendronate sodium，AS)、唑来膦酸钠(zoledronic acid，ZA)和利塞膦酸钠等。AS可降低血Ⅰ型胶原N末端肽(N-terminal cross-linked telopeptides of typeⅠcollagen，NTX)，升高骨钙素(bone gla protein，BGP)，NTX和BGP分别是反映破骨细胞、成骨细活性的特异性指标。在糖尿病性骨质疏松患者中，早期应用ZA注射液能够取得更好疗效。ZA可用于治疗恶性肿瘤骨转移造成的骨溶解，需频繁地长期使用。Hortobagyi等[12]通过三项独立的研究发现，ZA配合其他抗肿瘤疗法治疗恶性肿瘤骨转移可能不会造成骨饱和，这说明ZA可能不会造成严重不良反应事件。然而，有相关研究报道，BPs与颌骨坏死具有相关性，这可能因为颌骨的骨转换活跃且血供较少有关；此外，BPs的常见不良反应有流感样症状以及骨骼或肌肉的酸痛，停药后可自行缓解，症状严重者可给予非甾体类药物进行对症治疗。目前尚无明确证据说明BPs在育龄期妇女应用会造成生殖畸形，但由于该类药物会在骨骼中长期存在，有妊娠需求的女性应谨慎使用BPs或在妊娠前适时提前停药。

2.2 降钙素降钙素(calcitonin，CT)是一种钙调节激素，通过抑制破骨细胞的增殖并降低破骨细胞的活性，同时缓解骨质疏松造成的疼痛，临床上广泛应用于骨质疏松伴疼痛患者的治疗。CT类药物主要有：益钙宁(elcatonin，EL)、密钙息(miacalcic，MI)。Tsukamoto等[13]率先通过体内动物实验证明，EL可使骨髓细胞高度表达成骨特性降钙素受体(calcitonin receptor)，抑制前破骨细胞分化为破骨细胞，抑制失负荷引发的骨丢失。这项研究提示失用性骨质疏松是CT的适应证之一。慢性心力衰竭会影响到骨代谢的平衡，造成严重的骨质丢失，增加罹患骨质疏松症的风险。Marushchak等[14]发现，CT联合钙剂和维生素D3可使患有冠状动脉疾病(coronary heart disease，CHD)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)且被诊断骨质疏松症的患者BMD显著升高，这体现在腰1～腰4椎体上；只应用钙剂和维生素D3，没有表现出对该类患者的骨保护和升高BMD的效果。这项研究表明，CT、钙剂、维生素D的联合疗法可有效阻止慢性心脏病患者骨质丢失，减少其患骨质疏松症的风险，其中CT起到了关键作用。在联合用药方面，CT和PTHa合用可提高雌激素(estrogen)水平，调节骨代谢并促进骨矿化。CT和ZA合用可降低老年骨质疏松患者血清IL-6、TNF-α水平，抑制骨吸收；CT和钙剂、骨化三醇合用可显著升高BMD，降低疼痛感。目前一些国家的骨质疏松症诊疗指南不再推荐CT作为该病的一线用药，这可能与其有潜在导致癌症的风险相关。我国推荐CT用于新发骨折围手术期的药物治疗和骨质疏松症伴疼痛者，用药疗程建议在3个月内。

2.3 雌激素类绝经后女性罹患骨质疏松症的风险大大增加，这和绝经后女性体内雌激素分泌水平下降密切相关。因此，补充雌激素是治疗绝经后骨质疏松的措施之一。直接使用雌激素会增加绝经后骨质疏松患者发生某些癌症的概率，如：乳腺癌、子宫内膜癌等。临床上多采用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)代替雌激素治疗绝经后骨质疏松症。SERMs与不同亚型的雌激素受体(estrogen recepter，ER)结合后可产生激动或拮抗的效应。盐酸雷诺昔芬(raloxifene hydrochloride，RH)属于SERMs中苯并噻吩类药物，在骨组织中是ER激动剂，可通过多条信号通路抑制破骨细胞活性；在乳腺和子宫组织中则是ER拮抗剂。因此RH在发挥其抗绝经后骨质疏松作用时，并不会增加患乳腺癌等的风险。RH在增加BMD方面不如ZA，经AS治疗无效的绝经后骨质疏松病人改用RH则往往可以收到较好的疗效。RH和AS或利塞膦酸钠联合用药可大幅度改善绝经后骨质疏松病人的BMD，同时不增加或降低不良反应；RH和特立帕肽联合用药对绝经后骨质疏松患者的疗效优于单独应用特立帕肽。RH在治疗绝经后骨质疏松病人时有增加形成深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)的风险，因此不适用与需要制动或有血栓倾向的人。异黄酮类(isoflavone，IS)是植物雌激素。对人体内部分存在ER的器官不产生效应，因此不良反应较轻。研究发现，IS、绿猕猴桃合用可降低人羧化不全骨钙素(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)血清水平，从而影响骨代谢状态。动物实验发现低剂量的葛根异黄酮联合维生素D可取得对骨质疏松较为理想的防治效果。体外条件下依普拉芬可促进鸡胚额骨部位成骨细胞增殖分化，对骨形成有促进作用。有临床研究证实，绝经后骨质疏松症发生骨折的患者在其他治疗的基础上加用依普黄酮可明显缩短骨折愈合时间，增加BMD。

2.4 单克隆抗体药物狄诺塞麦(denosumab)是治疗骨质疏松症的单克隆抗体药物，模拟核因子κB受体活化因子配体影响破骨细胞活性，对骨重建和增加BMD有积极作用。狄诺塞麦用药后6个月后其血清浓度开始明显下降，抗骨吸收的效力减弱，因此狄诺塞麦的给药间隔时间一般是6个月。Iranikhah等[15]研究发现，狄诺塞麦停药后会造成BMD的下降并在12个月内下降到基线水平，这与狄诺塞麦不能与骨基质完美融合有关。与传统治疗骨质疏松的药物相比，狄诺塞麦的用药频次降低，间接提高了患者的依从性。狄诺塞麦引起的不良反应有颌骨坏死，这可能与骨代谢及免疫异常有关。另有回顾性研究发现狄诺塞麦在治疗转移性骨病时可造成股骨非典型性骨折。

3 双重作用药物

锶是在人体内的一种微量元素，几乎全位于骨骼中。锶通过对成骨细胞的促进作用、对破骨细胞的抑制作用以及间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的调控发挥其抗骨质疏松作用。雷奈酸锶(strontium renalate，SR)是常用的锶盐药物。动物实验发现，SR可对抗糖皮质激素类药物引起的骨质疏松。SR用于治疗绝经后骨质疏松症时疗效优于阿法骨化醇。联合用药方面，SR与特立帕肽联合应用对增加去势大鼠BMD有协同作用[16]；SR与密钙息合用对骨折疏松患者的压缩性骨折疗效较好。锶的主要不良反应有皮肤反应和心肌梗死，这也是导致锶未在临床广泛应用于治疗骨质疏松症的主要原因之一。

4 总结

骨质疏松症是一种全身代谢性疾病，随着人口老龄化的进展，患有骨质疏松症的人群不断扩大。骨质疏松症需长期服药治疗，目前用于治疗骨质疏松的药物种类虽多，不良反应和局限性亦是明显。临床在为骨质疏松患者选择治疗药物时，需结合患者性别、年龄、经济状况综合考虑。