hs-CRP对缺血性卒中预测价值的研究进展

吴艳艳，刘贝贝，邝笑笑，康婷婷，侯宗易，解金金，武玉芝，杨印东

(牡丹江医学院1.研究生处；2.附属红旗医院神经内科，黑龙江 牡丹江 157011)

缺血性卒中是严重威胁人类健康和生命的脑血管疾病之一，它的发病率、致残性和死亡率都很高。缺血性卒中同时也是包括中国在内的很多国家人口死亡的主要原因。对于缺血性卒中的发生和预后有预测价值的生物标志物可以帮助人们更好地预防和治疗该病。其中血清生物标志物在辅助常规临床检查以及影像学检查中有重要价值，同时炎症在动脉粥样硬化和缺血性卒中的发展中具有重要作用。这篇综述总结了有关 hs-CRP 对缺血性卒中预测价值的研究。

1 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)

CRP是炎症敏感指标之一。当机体发生组织损伤或者感染时，肝脏会迅速产生CRP。它的表达主要受IL-1，IL-6以及TNF等的调控。2016年有研究表明，IL-1β[1]，IL-1受体拮抗剂和IL-6 受体阻滞剂对CRP的表达具有调节作用。血液中的CRP水平除了受个体遗传差异和基因多态性影响，还收到细菌感染等外界环境因素。血液中的CRP浓度会在机体发生损伤和炎症时迅速升高，因此CRP水平升高与严重感染性疾病有关。虽然目前很多炎症生物标志物都可用于预测缺血性卒中的临床结局，但 hs-CRP仍是临床中使用最广泛的标志物之一。hs-CRP升高与动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作[2]、出血性卒中[3]以及它们的结果密切相关。hs-CRP升高与脑梗死的关系主要体现在：(1)促进单核细胞释放组织因子,造成机体凝血纤溶系统失衡；(2)发生炎性反应时CRP激活补体系统,损伤血管内膜,导致动脉粥样硬化；(3)CRP使血管通透性增加,诱导血管平滑肌硬化增生使动脉硬化斑块不断扩大,并使白细胞释放蛋白酶,血栓纤维帽破裂直接导致血栓形成；(4)CRP可通过促内皮细胞产生纤溶酶原抑制物,损伤动脉内皮,导致血栓形成。有研究结果显示，缺血性卒中后炎症反应有可能会加重脑梗死后的组织损伤并影响预后[4]。

2 hs-CRP与动脉粥样硬化

缺血性卒中主要是由动脉粥样硬化和脑血栓形成引起，其发生的风险随着动脉粥样硬化的加重而增加。因此，发现动脉粥样硬化的生物标志物对于人们早期预防缺血性卒中非常重要。目前研究表明，血清CRP水平升高反映了斑块破裂风险增加和动脉粥样硬化病程进展[2]。2014年，Assadpour Piranfar等人[5]的研究结果表明中度和重度动脉狭窄患者的血清hs-CRP水平明显要高于轻度狭窄患者。他们得出血清Hs-CRP水平与冠状动脉粥样硬化的严重程度显著相关的结论。近日也有研究报道说进展中的动脉粥样硬化(斑块评分≥5.1 mm)与高血压、空腹血糖受损、血脂异常及hs-CRP[6]显著相关。但是该研究同时也指出hs-CRP与进展中动脉粥样硬化相关，但与动脉粥样硬化的发生无关。此外，hs-CRP还可以作为评价动脉粥样硬化斑块的易损性的指标之一。2016年，Fittipaldi等[7]人发现易损斑块与较高的hs-CRP水平相关，hs-CRP在识别颈动脉斑块易损性方面是有价值的。CRP对动脉粥样硬化的预测价值可能是基于其诱发了内皮功能障碍。血浆低密度脂蛋白(LDL)颗粒在血管内皮下沉积是动脉粥样硬化的第一步。LDL是直径20～30 nm的脂蛋白颗粒，其通过胞吞作用跨越完整的内皮。而CRP正是通过增强内皮细胞的胞吞作用来提高LDL的转运[8]。同时CRP还能够刺激内皮细胞产生活性氧(ROS)和 NF-κB信号，从而上调一系列粘附分子和趋化因子，并显示促炎表型。ROS又是细胞内第二信使，并可以增加内皮细胞通透性。通过这一系列的过程，使得更多的LDL在人血管壁中中沉积，这可能就是CRP促进动脉粥样硬化的机制。但是，也有报道说hs-CRP与动脉粥样硬化无相关性。比如Shimizu 等[9]在一项针对缺血性卒中后炎症性生物标志物与颅内大动脉狭窄相关性的研究中，他们并未发现hs-CRP 与颅内大动脉粥样硬化进展之间存在显着关系。作者得出的结论是，炎性因子在缺血性卒中后期可能会持续影响血管壁，因此生物标志物可能在缺血性卒中的慢性期会比在急性期更具预测性。

3 hs-CRP与缺血性卒中轻重程度

目前，缺血性卒中的诊断主要依靠临床检查和神经影像技术。识别有用的生物标记物在早期诊断缺血性卒中方面起到重要作用。对不同人群的早期研究表明，hs-CRP水平升高是预测健康个体未来发生血管事件的生物标记物[10]。李彬等人研究发现hs-CRP 与急性缺血性卒中的梗死体积呈正相关[11]。他们的结果也表明hs-CRP 水平升高能够成为预测急性缺血性卒中严重性的血清学指标。在2015年黄晓芸等人的研究中同样发现随着患者脑梗死病灶体积加大或脑梗死病情加重，患者血清中的hs-CRP及白介素-6水平也明显升高。这两项研究结果表明，hs-CRP 水平升高可以作为评估缺血性卒中严重程度的血清学指标[12]。缺血性卒中会引发局部和全身免疫反应，故hs-CRP水平升高提示着血液中促炎症细胞因子的水平和活性增加。这意味着体内炎症反应的较为强烈，而炎症反应过强可导致缺血区梗死范围扩大和脑组织损伤加重。

4 hs-CRP与缺血性卒中亚型

缺血性卒中是一组多病因的疾病，其病因分类主要依靠辅助检查。缺血性卒中分为五类，分别是大动脉粥样硬化型，心源性栓塞型，小动脉闭塞型，其他病因型和不明原因型卒中。Hs-CRP 水平在健康人群和缺血性卒中患者中有所不同，因此它可能是缺血性卒中分类的标志。Liu,Li bin等人[13]在回顾性研究中发现hs-CRP和D-二聚体水平在缺血性卒中亚型之间有明显相关性。血清hs-CRP和D-二聚体水平在心源性栓塞型病人中最高，其次是大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型。在研究中，hs-CRP> 6.96 mg/L被归为心源性栓塞型，敏感性为41%，特异性为74%。最后研究者认为，hs-CRP和D-二聚体可以用来识别急性缺血性卒中的病因亚型，尤其是识别心源性栓塞型卒中。但是该类研究较少，缺少说服力，未来需要更多的研究来证实。

5 hs-CRP与缺血性卒中预后

最近Cai,Zhiyou等人[14]在研究时发现患者入院时的NIHSS评分随血浆中hs-CRP水平升高而增加，住院期间神经系统功能也随着血浆中hs-CRP水平下降而改善。他们的结论是血浆中hs-CRP的高水平与急性缺血性卒中患者预后较差有关。同时，作者认为监测血浆hs-CRP水平将有助于选择临床治疗方式，并改善预后。在此之前，Zhang,Yongbo等人[15]的前瞻性研究认为入院时血清hs-CRP水平可预测急性缺血性卒中患者1年后的卒中复发。该研究结果显示hs-CRP水平与NIHSS评分大于6分的风险增加相关，同时入组患者1年后的卒中复发率为16.8%。此外，在多变量分析中，与第一四分位数组相比，hs-CRP的第三和第四四分位数与患者1年后复发显著相关(P<0.01)，而最高四分位数的hs-CRP水平与患者复发的风险较高相关[比值比=2.75，95%CI(1.62，3.92)，P=0.006)]。在2015年，Bunevicius等人研究结果表明在急性缺血性卒中患者中，血清中高水平的hs-CRP和N端B型钠尿肽前体与临床严重程度独立相关,同时hs-CRP与出院时较差的认知结局相关[16]。还有研究发现入院时血清hs-CRP水平升高与缺血性卒中后抑郁有关[17]。这些研究提示hs-CRP水平与缺血性卒中的预后及复发是有相关性的，hs-CRP可以作为预测缺血性卒中预后及复发的生物标志物。

6 hs-CRP与缺血性卒中死亡率

生物标志物在评估疾病严重度及其预后也具有重要意义。有研究评估了血清hs-CRP水平在缺血性卒中患者死亡风险中的预测价值[18-19]。Li,Youmei等人[18]前瞻性研究了374例缺血性卒中患者一年结局。这些患者在入院时测量了血清hs-CRP和降钙素原，并评价了NIHSS量表。其后一年随访数据显示，入院时的hs-CRP是缺血性卒中患者1年内死亡率的独立预测因子，调整后的危险比为15.37%[95%CI(3.25,41.08)]。此外，在一项回顾性研究中，研究者发现与hs-CRP≤10 mg/L的缺血性卒中患者相比，hs-CRP≥10 mg/L的患者全因死亡率增加了2.65[95%CI(1.99,3.53)]。同时在NIHSS评分低的患者中，hs-CRP与死亡率的关系更密切。他们得出高水平hs-CRP可能是预测缺血性卒中患者死亡风险增加的生物标志物[17]。

7 总结与展望

Hs-CRP在预测缺血性卒中的死亡风险，早期诊断，病因亚型预测和预后中具有重要作用。同时Hs-CRP在预测动脉粥样硬化及斑块易损性中也具有潜在的价值。CRP的表达及其预测价值受基因多态性、种族[20]、性别以及环境的影响。因此，在将来的研究中评估 hs-CRP 对缺血性卒中的预测价值时，研究者需要重点考虑这些因素。根据目前的报道，hs-CRP 可用于预测缺血性卒中的早期诊断，动脉粥样硬化的预测，死亡风险以及缺血性卒中的病因亚型。此外，hs-CRP 也可能是某些脑血管相关疾病的有价值的标志物，但仍需进一步研究。目前，很多研究者为了提高诊断的敏感性和特异性已经将hs-CRP与其他生物标志物一起进行研究。未来我们需要更多研究来探索hs-CRP在缺血性卒中中的预测价值，从而提供更好的治疗策略。