白癜风的治疗进展

陈圆圆,马志红

(牡丹江医学院1.研究生处；2.附属红旗医院皮肤科，黑龙江 牡丹江 157011)

白癜风是一种常见的获得性色素脱失性自身免疫性皮肤病,发病率约为0.5%～2%，可在任何年龄段发病，没有性别或种族差异，以20～30岁年轻人居多[1]，因尚不明确白癜风的发病机制，当前尚未发现单一的治疗方法能够持续有效且副作用小。由于白癜风常给患者带来严重的精神心理负担，且发病率逐年上升，因此白癜风的治疗是个棘手问题。早期诊断和治疗可以使治疗效果达到最优化，心理医生或精神科医生的介入可能会对难治性白癜风患者有所帮助[2]。多项临床研究表明，联合疗法较单一疗法效果更明显，本文就白癜风的治疗进行文献综述,旨在全面了解目前白癜风的治疗现状。

1 物理治疗

1.1 308 nm准分子激光治疗白癜风是一种色素脱失的自身免疫性皮肤病，研究发现，色素脱失是由于皮损处黑色素细胞的减少或消失引起的，同时伴有皮损部位CD4+和CD8+T淋巴细胞的细胞浸润。研究表明，处于进展期的白癜风患者皮损边缘与体液循环中均可分离出针对黑素细胞相关抗原的特异性CD8+细胞毒性T细胞;并且，调节性T细胞的紊乱,也可能是打破黑素细胞失衡，从而诱发白癜风的原因之一。308 nm准分子激光可有效减少白癜风患者病变皮肤中CD4+和CD8+T细胞的浸润。Sun Yan等[3]研究发现308 nm准分子激光较NB-UVB治疗白癜风效果更好，且副作用小。Bae等[4]使用韩国国民健康保险理赔数据库对2009年至2016年之间使用308 nm准分子激光治疗的5052名白癜风患者，进行了一项基于全国人群的回顾性队列研究，通过多变量Cox比例风险模型，最终发现光化性角化病，非黑色素瘤皮肤癌和黑色素瘤的风险与治疗次数无显著差异。表明308 nm准分子激光治疗不会增加白癜风患者发生癌前皮肤病变和皮肤癌的风险。因此，308 nm准分子激光是一种常用的白癜风治疗方法，安全有效，且副作用小，但因其光斑小、价格高，因此目前仅适用于治疗皮损面积较小的局限型白癜风。

1.2 窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗窄谱中波紫外线(NB-UVB)是一种安全且有效的治疗白癜风的方法，2013年日本治疗指南[5]将NB-UVB作为成人白癜风的一线治疗。2013年欧洲白癜风治疗指南中指出，窄谱中波紫外线(narrow band UVB,NB-UVB,311 nm)是治疗活动性和(或)泛发型白癜风的首选光疗方法，白癜风患者的白斑通常是由表皮黑色素细胞的自身免疫破坏所致，NB-UVB的免疫抑制作用可减少自身免疫性黑色素细胞破坏、诱导T细胞凋亡，并且可诱导调节性T细胞，此外，在受到紫外线的刺激后，白斑可被毛囊中的黑色素细胞前体所抑制，Goldstein Nathaniel B等研究发现NB-UVB治疗白癜风与黑素细胞前体的增值、迁移和分化有关，更好的了解此过程对优化白癜风治疗至关重要[6]。Mohammad T F等[7]白癜风工作组对NB-UVB治疗白癜风的治疗建议中指出，NB-UVB治疗白癜风的最佳光疗方案是每周3次,需要1～2年的连续治疗才能获得最大复色。Anbar Tag S等[8]对NB-UVB在治疗非节段性白癜风患者中使用间歇性(治疗1个月、间歇1个月交替进行)与连续性光疗方案的疗效进行临床研究，研究表明，NB-UVB间歇性光疗是连续治疗的良好替代方案，可改善患者依从性，减少副作用并降低治疗成本。

1.3 CO2点阵激光治疗多项研究表明CO2点阵激光联合疗法对于难治性白癜风的疗效显著。Shin等[9]为探讨局部二氧化碳(CO2)激光治疗和全身性窄带紫外线B(NB-UVB)光疗对非节段性白癜风(NSV)的影响，研究对象是10例经过1年以上常规治疗仍呈现对称性白癜风病灶且无进一步改善的难治性非节段性白癜风患者。每两个月间隔进行两次半身式CO2激光局部治疗。每周两次，每次部分激光治疗后5 d，便对全身进行NB-UVB光疗，每次疗程将剂量递增15%。结果在最后一次治疗后两个月，与仅单独使用NB-UVB治疗的患者相比，接受半身分次CO2激光治疗然后进行NB-UVB光治疗的患者其临床复色率及治疗满意度显著提高，并且均未出现不良反应。研究表明，CO2激光治疗后再进行NB-UVB光疗可作为治疗难治性白癜风的另一种有效方式。

1.4 光化学疗法光化学疗法是内服或外用光敏剂后照射UVA治疗疾病的方法。目前，光化学疗法主要有以下几种：PUVA(补骨脂素光化学疗法)、KUVA(凯啉光化学疗法)、苯丙氨酸光化学疗法、卡泊三醇光化学疗法。PUVA最初于1974年由国外Parrish提出治疗银屑病，不久后发现其可以激活8-甲氧补骨脂素的活性,后用于治疗白癜风。有研究发现，白癜风患者使用PUVA治疗后，增加了表皮黑色素细胞的活性和数量，组织病理学改变发生了明显改善，在超微结构水平上，也减少了黑色素细胞和角质形成细胞的退行性变。PUVA不良反应包括红斑、瘙痒、肠部不适等，长期治疗有引起皮肤肿瘤的可能。多项研究发现，使用NB-UVB治疗白癜风比PUVA疗法疗效更好，且副作用更小。

1.5 家用紫外线光疗白癜风是一种色素脱失引起的损容性皮肤病，尚无特效的治疗方法，目前，白癜风治疗方法较多，其中，光疗是重要的一环。因白癜风治疗周期长，常给患者生活带来很大的不便，家庭光疗给一些定期到医院治疗有困难且有强烈治疗欲望的白癜风患者提供了一种很好的选择，可以节省很多时间，降低患者的经济负担，并提高患者的依从性。李福明[10]对110名局限性白癜风进行临床随机对照研究，每组55例，分别使用医用型NB-UVB治疗仪和家用型NB-UVB治疗仪，医用型组：隔日照射1次，共治疗3个月；家用型组：初始时间20 s，每次加5 s，疗程同医用型组。结果表明：家用型组显效率为77.75%，总有效率为81.63%，医用型组显效率为57.45%，总有效率为78.23%;两组总有效率差异无统计学意义(P>0.05),而显效率差异有统计学意义 (P<0.05)。家用型NB-UVB的显效率明显高于医用型组，且较医用型经济、方便，值得临床推广使用。

2 外用药物

2.1 糖皮质激素局部皮质类固醇(TCSs)和局部钙调神经磷酸酶抑制剂(TCIs)均被广泛使用，被认为是限制白癜风形式的一线治疗。De la等[11]对44名患有非阶段性白癜风(白斑面积<20%)的成年人进行研究，随机分为2组，第一组局部使用0.05%丙酸氯倍他索，第二组使用安慰剂，持续12周，安慰剂组第6周后开始使用0.05%丙酸氯倍他索，每周剂量<50 g，治疗后63.63%出现了不良反应，包括瘙痒、痤疮、干燥症，还有少部分人出现了毛细血管扩张、皮肤萎缩等。结果表明局部外用糖皮质激素可以有效的治疗白癜风，但其不良反应多，且单一用药复色率不完全。Kwinter等通过对101例0～18岁儿童接受中度至高强度局部皮质类固醇激素治疗的白癜风的临床疗效和实验室数据进行回顾性研究发现，中度至高效的局部皮质类固醇激素对白癜风患儿有效，但可能与全身吸收有关。外用糖皮质激素可以有效治疗白癜风，随着超高效外用皮质类固醇激素的引入，增加了局部和全身副作用的可能性。且加上其不良反应多、肤色不完全，临床上多推荐外用糖皮质激素联合疗法治疗白癜风。

2.2 钙调磷酸酶抑制剂他克莫司最早开始用于特应性皮炎，它们通过抑制钙调神经磷酸酶依赖性的特定因子的去磷酸化激活来调节免疫细胞功能，从而防止促炎症细胞因子的转录。白癜风多是由于T细胞免疫功能异常亢进所致。研究表明他克莫司作用的主要靶细胞为T淋巴细胞,其治疗白癜风的机制主要通过抑制细胞增殖的信号传导通道而降低T细胞的免疫活性。Chang H C等[12]通过对局部钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)与局部皮质类固醇激素(TCS)在白癜风治疗中的疗效进行比较分析，通过研究分析得知，TCI产生了良好的治疗反应，尤其是对于儿童。超强效TCS在至少50%的色素沉着方面显示出比TCI更高的功效。但是，如果对长期有效使用TCS的不良影响感到担忧，TCI可以是TCS的一种有效且安全的替代品。TCI在治疗白癜风方面不逊于TCS，尤其是对于小儿患者。关于安全性问题，可以首先考虑TCI治疗。临床上常用的TCI包括：他克莫司和吡美莫司。Hu Wenting等[13]观察2岁以下的白癜风患儿使用TCI进行治疗的功效，据报道，在治疗过程中，局部不良反应的发生率很低。研究表明局部他克莫司软膏0.03%或吡美莫司乳膏1%具有婴儿白癜风的功效，因此，事实证明，TCI是2岁以下婴儿白癜风的治疗选择。钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)不良反应主要包括：烧灼感、刺痛、瘙痒、干燥。这些不良事件是轻度和短暂的，不需要停止治疗。因TCI对白癜风显示出良好的治疗效果，且没有糖皮质激素引起的副作用。值得临床进一步推广使用。

2.3 维生素D衍生物白癜风的发病机制目前尚不明确，多与自身免疫相关。维生素D衍生物除钙、磷调节机制外，可能还通过减轻皮肤局部免疫反应、抗氧化应激、防止程序性细胞死亡等机制保护表皮黑色素单元，减少黑色素的丢失，从而有效治疗白癜风。研究表明1,25-(OH)2D3刺激了成熟的黑素细胞前体的分化，表明维生素D3在黑色素细胞发育和黑色素生成中起调节作用。此外，它们可能通过控制黑色素细胞活化、增殖、迁移和整个色素沉着过程的途径起作用，从而刺激色素沉着。有学者研究发现：微针联合卡泊三醇与倍他米松治疗比微针联合他克莫司治疗更有效。

3 系统治疗

3.1 糖皮质激素白癜风的病情难以预测,如果疾病迅速扩散，则可以每天或以脉冲形式使用全身性类固醇来控制病情发展。全身性皮质类固醇可以阻止白癜风的进展并导致相当一部分患者复色，但也可能产生不可接受的副作用。Kanwar A J等[14]研究发现小剂量糖皮质激素疗法是治疗进展期白癜风的最佳选择，副作用最小。常见的不良反应如体重增加、食欲增加、痤疮、反酸胃痛、马拉色菌毛囊炎、心慌、骨痛、失眠、膨胀纹等。常用的治疗方法有：(1)每周连用2日疗法：1993年Pasricha J S等对四十名患有广泛和(或)活动期的白癜风患者使用倍他米松/地塞米松进行治疗，5 mg/每次、每周连续2 d于早餐后单次口服，在1～3个月内，患有活动性疾病的36例患者中有89%停止了疾病的进展，在2～4个月内，80%的患者开始对现有病变进行自发性色素沉着，并随着持续治疗的进行而进展。(2)小剂量减半疗法：Kim S M等于1990年报道：患者最初每天口服口服泼尼松龙(0.3 mg/kg体重)，持续2个月；然后在第三个月后每月将剂量减至初始剂量的一半，治疗4个月后，总有效率87.7%,好转率70.4%。为最大限度的发挥糖皮质激素的治疗作用,减少其不良反应，田军等[15]对小剂量每月减半疗法进行了改良，对活动性白癜风患者前3天激素量加倍，之后每月减半，称为3天加倍每月减半疗法，其总有效率分别为89.2%和93.0%，高于国外疗法，值得临床推广，但因此疗法更换剂量频繁，考虑到如果不能严格遵医嘱规律激素用量，可能产生严重的不良反应，故建议推荐此疗法用于依从性高且处于进展期的白癜风患者。

3.2 维生素D衍生物白癜风是一种自身免疫性色素性疾病，其特征是受累表皮中功能性黑色素细胞的异常丢失。Zhang J Z等[16]为探讨维生素D受体(VDR)基因多态性与血清25-羟维生素D水平和白癜风之间的关系，通过Meta分析得出：VDR 基因多态性增加了白癜风的易感性，血清25(OH)D缺乏与白癜风的发生呈正相关。国外有学者采用口服维生素D和他克莫司的联合方法治疗30例白癜风患者，发现口服维生素D和他克莫司的联合治疗比单用他克莫司更有效。

3.3 辛伐他汀辛伐他汀于1989年被FDA批准为治疗高胆固醇血症的特效药物，近年来研究发现，辛伐他汀除了我们熟知的降脂作用外，还具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用。李春英教授[17]研究团队发现，辛伐他汀可以改善受损的黑色素细胞免受氧化应激损伤,但由于要想使白癜风患者达到良好的治疗效果，往往需要的治疗量较大，考虑到大量辛伐他汀会引起严重的副作用，如肌病及肝损伤。目前辛伐他汀的安全治疗剂量仍需大样本研究，其外用制剂是未来研究的热门方向。

3.4 米诺环素米诺环素除具有良好的抗菌作用外，还具有广泛的抗炎，免疫调节和自由基清除作用。目前，已有研究发现米诺环素可以在体外从氧化应激中拯救黑色素细胞，控制疾病的活动。陈涛对米诺环素治疗非阶段性白癜风的疗效进行了随机对照研究，结果表明联合使用米诺环素治疗白癜风有利于促进皮损复色。

4 手术治疗

白癜风手术方式包括自体表皮移植法、钻孔皮肤移植法、单株毛囊移植法、薄层削片法、自体黑素细胞培养移植法、自体非培养的表皮细胞-黑色素细胞混悬液移植法、自体表皮片移植法、同种异体黑色素细胞移植、文色法。白癜风的外科治疗通常适用于药物治疗和物理治疗无效的节段型或稳定期白癜风，但因其手术方式多样，具体术式的选择要综合评估患者综合情况后再决定，比如：白斑的部位及大小等。活动期白癜风患者及瘢痕体质者是手术禁忌症。白癜风手术是一种有效但效果不佳的治疗方法，主要是因为缺乏认识和可用性。临床上通常将手术治疗和非手术治疗方法相结合，提高疗效。

5 联合治疗

308 nm准分子激光治疗是目前治疗白癜风最有效的物理手段，且其不良反应少，为能更好的提高治疗疗效，缩短治疗时间，国内有学者先后对308 nm准分子激光分别联合丙酸氟替卡松、他克莫司及自体表皮细胞移植做了临床随机对照研究，研究结果均表明：联合治疗较单一治疗起效快，并且可显著提高皮损的复色率，值得临床推广。2013年欧洲白癜风治疗指南中指出，窄谱中波紫外线(narrow band UVB,NB-UVB,311 nm)是治疗活动性和(或)泛发型白癜风的首选光疗方法，为能提高治疗效果，人们先后将NB-UVB联合火针、他克莫司软膏、补骨脂注射液、匹多莫德、卡泊三醇等治疗白癜风患者，研究结果均表示联合治疗较单一治疗缩短起效时间，提高治疗效果，值得推广与借鉴。国内学者陈培元观察90例患者随机分为两组，分别接受CO2点阵激光联合他克莫司、他克莫司治疗，结果联合治疗的有效率高于单一疗法(95.56% vs 68.98%),差异有显著性(P<0.05);且不良反应两组无差异性，提示联合治疗可更好提高治疗效果,缓解患者焦虑情绪,有助于改善患者生存质量,值得推广。

6 新技术研究进展

6.1 局部拉坦前列素治疗眼睑白癜风拉坦前列素临床上主要用于治疗青光眼。大量研究表明，虹膜和眼睑周围的色素沉着是拉坦前列素的常见副作用，Nowroozpoor等[18]将31例寻常性白癜风和涉及眼睑的局灶性白癜风患者进行了随机、双盲、对照研究，将患者随机分为两组。第一组每天接受两次局部拉坦前列素凝胶治疗，持续12周，而第二组接受相同方案的安慰剂。观察得知第一组显示色素沉着改善，而第二组参与者色素沉着没有改善。两组均未观察到明显的并发症。结果表明：拉坦前列素被证明可有效治疗涉及眼睑的白癜风疾病。

6.2 托法替尼JAK抑制剂可通过抑制IFN等细胞因子参与的JAK-STAT信号传导通路,降低IFN-γ、CXCL9和CXCL10水平,达到治疗目的。Mobasher P等[19]通过使用2%托法替尼治疗难治性白癜风研究得知,局部使用托法替尼是安全有效的。应该进行对照研究或更大的队列研究以确认这些观察结果并确定最有可能受益于JAK抑制的患者。为白癜风的治疗提供新的方法。除此之外，有报道称皮内内注射NCTF135(富含维生素和其他抗氧化剂)、局部用甲氨蝶呤1%凝胶、环孢菌素、微晶换肤术和局部他克莫司也可以有效的治疗白癜风，但相关研究有限，未来仍需进一步研究其具体治疗剂量及不良反应。

7 中医中药治

祖国医学博大精深，近年来多项研究表明，部分中药制剂对白癜风患者的免疫系统具有良性调节作用，可从免疫应答的多个环节对其进行调控。多项研究表明，中医药治疗白癜风疗效显著[20]。中医火针治疗白癜风也取得了很好的效果，已广泛应用于临床，其机制可能是刺激局部，疏通经络，调和气血，促进血液循环，增加局部皮损处营养物质供应，激发酪氨酸酶活性，促进黑色素生成，进而达到其治疗目的。中医药治疗有毒副作用小，安全性高，值得临床推广。

8 结语

目前，白癜风尚无特效的治疗手段，但随着医学的发展，近年来，白癜风的治疗方式逐渐增多，但疗效因人而异。治疗应根据患者的年龄、病程长短、皮损部位、分期、分型等情况综合考虑，治疗应强调个体化。大量的临床研究表明联合疗法取得了较好的效果，并已逐渐成为治疗白癜风的首选治疗方式。对于进展期的白癜风患者，应及早使用糖皮质激素，从而有效控制病情的发展；对于稳定期且病变局限的患者，可考虑外科表皮移植治疗。同时，在治疗的过程中应关注患者的心理情况，治疗期间可配合遮盖疗法可减轻患者的心理负担，提高患者的生活质量。目前联合治疗的方式众多，但未来仍需大样本的临床研究，从而找到疗效最好且副作用小的联合治疗方案。在认真开展临床研究的同时，还应积极在基层开展一些以“白癜风”为主题的宣讲活动，提高公众对“白癜风”的认识，从而减轻白癜风患者的社交压力。随着社会的进步，我相信未来会有疗效更好、副作用更小的治疗方法，为广大白癜风患者带来福音。