寿胎丸联合地屈孕酮治疗不明原因复发性流产临床观察*

施后渊 钟丽君 宁海燕 张露莎

2016年我国发布的《复发性流产诊治的专家共识》[1]对复发性流产(Recurrent spontaneous abortion, RSA)进行定义，将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产，在育龄期女性中的发生率是2%～5%[2, 3]，RSA患者再次妊娠的自然流产率可高达70%～80%[4]。流产的发生涉及多种因素，包括子宫的遗传、解剖异常，也包括血栓形成、内分泌、环境、感染和免疫等因素[5, 6]。然而，大约50%的患者仍不清楚原因，这部分RSA被称为不明原因复发性流产(URSA)，给患者及临床医师带来极大的困扰，积极预防和治疗URSA具有重要临床和社会意义。中医药在治疗URSA上具有优势，中西医结合治疗是现代医学的发展趋势，本研究致力于探讨寿胎丸联合地屈孕酮在URSA中的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月—2020年10月西南医科大学附属中医医院收治的确诊为URSA患者60例作为研究对象。 本研究通过院内伦理委员会同意，且患者对治疗方案知情并同意。该试验纳入的妇女年龄18～38岁，平均年龄29.4岁，依据随机数字表法分为治疗组(寿胎丸联合地屈孕酮组)30例(其中不能坚持口服药物1例，根据剔除标准予以剔除)，对照组(地屈孕酮组)30例(失访1例，根据脱落标准予以剔除)。2组患者年龄、流产次数、流产时孕周数比较，差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基础指标对比 (例，

1.2 诊断标准符合URSA肾虚型的中西医诊断标准：西医诊断标准：参照2016年《复发性流产诊治的专家共识》[1]：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失诊断为PSA。临床上经以下检验均未见异常后考虑URSA：①检测夫妻染色体核型没有异常；②患者生殖道无畸形；③对患者进行内分泌检查，结果为正常；④无TORCH感染和支原体、衣原体等生殖道感染；⑤检测血清中BA，结果为阴性，其他诸如抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体等正常。中医诊断标准：参照马宝璋《中医妇科学》[7]中关于滑胎的诊断标准：①滑胎：凡堕胎、小产连续发生3次及以上者；②肾气亏虚主症：屡孕屡堕，甚或如期而堕，期间阴道出血，色暗淡，质薄，头晕耳鸣，腰酸膝软，夜尿频多，或面色晦暗，舌淡，苔白，脉沉弱。

1.3 纳入标准①此次妊娠停经42 d时查血HCG及妇科彩超明确宫内妊娠，符合上述中西医诊断标准；②完善血常规、肝肾功能、凝血、甲状腺功能、感染性标志物(包括乙肝、丙肝、梅毒、艾滋筛查)、优生项目(包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹)、心电图、心脏彩超、白带常规，未见异常；③同意进行此研究；④有完整临床资料，签署知情同意书。

1.4 排除标准①合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者、生殖炎症、TORCH感染、艾滋、梅毒等疾病；②治疗过程中发生严重不良事件、并发症。

1.5 剔除及脱落标准①依从性差未按规定治疗，中途退出以上方案、无法配合者，或无法判断疗效或安全性者；②因资料不全等原因不能随访者；③不能继续接受试验者，因各种原因中途自行退出者。

1.6 治疗方法上述符合纳入标准的60例住院或门诊患者，治疗组(寿胎丸联合地屈孕酮组30例) 予以：由西南医科大学附属中医医院中药房提供的寿胎丸(组成：桑寄生10 g，菟丝子20 g，川续断10 g，阿胶10 g。免煎剂，四川新绿色药业科技发展股份有限公司提供)，每日1剂，兑水300 ml,早中晚分服，每次服100 ml，连服6周；地屈孕酮片(达芙通)：1片，每8 h一次；从发现病情开始服用，服用6周。对照组给予地屈孕酮治疗。地屈孕酮片(达芙通) 的服用方法同治疗组，治疗6周 ( 达芙通由苏威制药提供，国药准字H20090470)。嘱患者适当休息，清淡饮食，保持大便通畅。同时对患者提供医学咨询，给予心理支持，帮助其建立信心，提供便捷流畅的医患沟通途径。

1.7 观察指标①期间每3周查血孕酮及HCG，治疗疗程结束后复查妇科彩超评估妊娠情况。若期间出现阴道流血、腹痛，及恶心、呕吐等不良反应，则根据患者情况给予必要处理。若确诊胚胎丢失(停育及流产)，则终止实验。②中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中早期先兆流产肾虚证的症状分级量化，对患者症状进行量化评分：包括：阴道出血时间、出血量、出血色质、头晕耳鸣，腰酸膝软，夜尿频多。单项“1～3分”分别对应轻中重，无症状则评“0分”。③治疗前后采用焦虑自评量表(SAS)[9]及抑郁自评量表(SDS)[10]，对患者心理状态进行评估：包括20个项目，单项“1～4分”分别表示“很少时间或无”“少部分时间”“相当多时间”“大部分时间”，总和分值越低则表明患者心理状态良好。④ 综合疗效评定标准，参照《中药新药临床研究指导原则》[8]：治愈：经治疗后阴道出血停止，腰酸胀痛等症状消失，妇科彩超提示胎儿大小与孕周相符合，无阴道流血、头晕耳鸣、腰膝酸软等症状，证候积分值减少大于等于95%；显效：妇科彩超提示胎儿大小与孕周相符合，阴道流血、头晕耳鸣、腰膝酸软等症状明显减轻，证候积分值减少大于等于70%，小于95%；有效：妇科彩超提示胎儿大小与孕周基本相符合，阴道流血、头晕耳鸣、腰膝酸软等症状有所减轻，证候积分值减少大于等于30%，小于70%；失败：于妊娠12周前流产(自然流产、稽留流产)，阴道流血等症状未见明显减轻。其中总有效率=(治愈率+显效率+有效率)。

2 结果

2.1 2组患者中医证候评分对比统计治疗前后中医证候量化评分总和、焦虑自评量表评分总和、抑郁自评量表评分总和，治疗前后评分下降表示患者症状好转(治疗前后差值越大，症状好转越明显)。比较中医证候量化评分差值、焦虑自评量表评分、抑郁自评量表评分差值，2组差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 2组患者各项评分对比 (例，

2.2 2组患者治疗效果对比2组治疗结局差异有统计学意义(P=0.031)。治疗组的总有效率89.7%高于对照组(72.4%)，差异有统计学意义(P=0.037)。见表3。

表3 2组患者治疗效果对比 (例，%)

3 讨论

URSA发病近年来呈上升趋势，因其病因不明确，治疗较为困难，且给患者造成了严重心理负担及社会负担。目前公认的能有效提高 URSA 妊娠成功率的治疗途径是细心呵护及精神支持(Tender loving care, TLC)[11]。研究表明[12]，免疫因素在URSA 的发生发展中发挥重要作用，免疫疗法是目前降低URSA 流产率的常用方法，包括主动免疫疗法(淋巴细胞悬液肌注)[13]、被动免疫疗法(免疫球蛋白静脉注射)[14]、粒细胞集落刺激因子[15]及免疫抑制疗法[16, 17]。但目前针对免疫方面的治疗尚不成熟，存在争议。部分学者将包括应用阿司匹林、低分子肝素等抗凝剂[18, 19]扩展应用到URSA中，但其机制不明确，且多基于专家共识，RCTs实验较少，部分研究证明应用抗凝剂并不能提高活产率，且抗凝剂存在一定的出血风险[20]。地屈孕酮也是目前治疗URSA的常用治疗方法，其结构与内源性孕激素相似，可与体内孕激素受体结合而发挥作用，李小宁等[21]提出，地屈孕酮可以改善URSA患者孕激素水平、炎症因子水平，且不良作用小。孙佳[22]发现地屈孕酮对免疫耐受有着重要调节作用，能够抑制子宫收缩，帮助胚胎着床，增加血流，在治疗URSA方面具有积极意义。

中医学中，本病属于“滑胎”，即“数堕胎”。《诸病源候论·妊娠数堕胎候》提出滑胎是由气血虚损，胎失所养而致，并提示了肾虚和滑胎的密切关系。现代医家认为滑胎与肾虚关系密切，肾为先天之本，主封藏、主生殖，胞络系于肾。肾虚，冲任损伤，胎元不固，故屡孕屡堕。现代研究也表明[23, 24]，肾虚是滑胎的根本病机。因此，补益肾气在滑胎的治疗中占有重要地位。寿胎丸是防治滑胎的代表方剂，《医学衷中参西录》 中治女科方中，菟丝子炒熟四两，桑寄生二两，续断二两，真阿胶二两。其中菟丝子味甘，性温；归肝、肾、脾经；具有滋补肝肾、固精缩尿、安胎、明目、止泻的功效。桑寄生味苦、甘，性平；归肝肾经；可补肝肾、强筋骨、祛风湿、安胎元。续断味苦、辛，性微温；入肝、肾经；补肝肾、续筋骨、调血脉。阿胶性平，味甘；归肺、肝、肾经；补血、止血、滋阴润燥，为血肉有情之品，具有多方面的药效。现代医家冯艳奇[25]也证实，寿胎丸联合安胎扶元饮治疗URSA效果良好，联合地屈孕酮有减毒增效的作用。李宇青[26]研究发现，寿胎丸合四物汤治疗URSA疗效明显，可提高妊娠成功率，有一定的免疫调节作用。

寿胎丸治疗URSA的机制，冯艳奇[25]认为是通过调节Th17/Treg平衡，从而调节免疫平衡。宋晓婕等[27]认为，寿胎丸合胎元饮可调节URSA炎症因子水平，改善Th17/Treg失衡状态。许春月等[28]研究后认为，寿胎丸可能通过促进RAS小鼠蜕膜组织中子宫螺旋动脉生理性重铸发挥保胎作用。陈颖等[29]对RSA脾肾气虚证患者进行研究，证实了寿胎丸加味可明显改善RSA脾肾两虚、血瘀阻络证患者临床症状和凝血功能。宋艳丽等[30]还证实，寿胎丸合芍药甘草汤可明显改善中医证候评分、凝血功能、血清封闭抗体，炎性因子水平，降低淋巴细胞免疫治疗的不良反应。刘慧萍等[31]、尤邵玲等[32]认为，寿胎丸对治疗URSA作用机制，可能是通过调节RSA小鼠母胎界面细胞因子的表达，上调RSA小鼠母胎界面Th2型细胞因子IL-4、IL-10，同时下调Th1型细胞因子IFN-γ和TNF-α，从而调控Th1/Th2细胞因子的平衡。另外，还有研究认为[33]寿胎丸通过提高雌激素水平、增强黄体功能起到预防流产作用。寿胎丸治疗URSA的机制，需进一步探讨研究。

本研究显示，寿胎丸联合地屈孕酮在治疗URSA上有较好疗效，可改善妊娠成功率，改善中医证候评分，减轻患者心理压力，同时不良作用少，经济实用，值得推广。