浅谈早期食管癌的微创治疗

郑浩 张仁泉

食管癌作为消化系统常见的恶性肿瘤，其发病率及病死率在全球占全体肿瘤的第7位和第6位，我国发病人数达一半以上[1]。由于早期可无临床症状或症状隐匿，导致病情发展至中晚期才选择就诊，此时治疗的效果都不甚理想，5年生存率不足30%。早期食管癌经积极治疗后，5年生存率可达90%[2]。因此，早期诊断与治疗是改善食管癌病人生存率，减轻医疗经济负担的根本方向。随着内镜技术的发展及普及，早期食管癌的筛查诊断有了实质性的进步，早癌的检出率明显提高。早期食管癌的治疗方式以外科手术和内镜下治疗为主。但不同治疗方案之间各有利弊。准确评估病人病情，权衡治疗效果及并发症，优化治疗决策仍是目前临床工作中的重点。

一、外科手术治疗

目前,外科根治性手术治疗仍是早期食管癌的主要治疗方式。传统的开胸手术创伤大，术后恢复慢且并发症较多。随着微创食管癌根治术(minimally invasive esophagectomy,MIE)术式的成熟与普及，由于其治疗效果与开胸手术无异，并具有微创，术后恢复快，并发症少等优点，逐渐成为治疗食管癌的主要外科术式。荷兰的随机临床试验(TIME试验)比较了传统开放手术对比MIE，结果显示,MIE组病人术后肺部并发症明显降低，住院时间及术后生活质量都有所改善[3]，其3年总生存期(OS)和无进展生存期(DFS)两者无差异[4]，进一步奠定MIE在食管癌外科治疗中的地位。同样，法国的一项临床随机对照试验纳入了207例食管癌病人，随机分为开放手术组和微创手术组，结果表明，微创手术组病人术后并发症发生率明显降低(36% vs 64%,P<0.000 1)，且术后生活质量优于开放手术组[5]。最近一项Meta分析比较了MIE和开放手术治疗食管癌长期预后，纳入了55项相关研究共14 592例食管癌病人，其中7 358例(50.4%)行MIE，7 234例(49.6%)行开放手术，研究结果表明，MIE与开放相比，5年全因死亡率降低18%[6]。这提示MIE术后远期生存率与开放手术比较可能更好，MIE可作为标准的外科治疗食管癌途径。

近年来，机器人辅助微创食管癌根治术(RAMIE)在国内一些大型医学中心也逐步开展。相比于普通腔镜，机器人辅助系统能提供三维视角和更加清晰的手术视野，同时在特殊的狭小空间内，机器人手臂关节更加灵活，特别是有利于左喉返神经链淋巴结清扫，减少周围神经和组织的损伤。一项回顾性研究纳入192例食管癌病人，其中机器人手术组94例，腔镜手术组98例，研究结果显示，机器人手术组织淋巴结清扫数量明显高于腔镜手术组，两组间手术时间，术中出血量及R0切除率无明显差异[7]。近期，上海市胸科医院牵头的一项RAMIE对比MIE的多中心随机对照试验发布了围手术期结果，该研究初期结果显示，RAMIE组手术时间明显缩短，在新辅助治疗后的病人中，胸部淋巴结清扫数量高于MIE组(15 vs.12,P=0.016)，特别是对左侧喉返神经旁淋巴结清扫数量优势明显(79.5% vs.67.6%,P=0.001)。两组在术中出血量，中转开放率，R0切除等方面无明显差异[8]。机器人外科手术更彻底的淋巴结清扫对肿瘤学结果的影响有待进一步的研究结果公布。

二、内镜治疗

内镜技术飞速发展，已不仅用于传统的诊断和随访，更是进入早期消化道肿瘤的治疗领域。内镜下切除治疗主要用于无淋巴结转移且可能完整切除的早期癌变，治疗方式主要是内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)和内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)。EMR创伤小，操作较简便且并发症少，但对于直径超过20 mm的病变，难以完成整块切除，易导致肿瘤细胞残余，从而影响病变的病理结果[9]。ESD是在EMR技术基础上发展而来，对于较大病变也能做到整块切除及治愈性切除，是目前主流的内镜治疗方式。Tsujii等[10]进行的一项多中心回顾性研究，纳入307例食管浅表性肿瘤病人接受ESD治疗，结果显示，病变整块切除率和完全切除率分别为96.7%和84.5%。

一项荟萃分析比较了EMR和ESD治疗早期食管病变，结果显示，ESD组的整块切除率(95%CI:20.64～63.91;P<0.000 1)和完全切除率(95%CI:4.83～19.62;P<0.000 1)更高，同时局部复发率也更低(95%CI:0.06～0.15;P<0.000 1)，但手术时间较长(95%CI:48.56～81.11;P<0.000 1)，术后并发症发生率也较高(95%CI:1.45～4.18,P=0.001)[11]。经内镜黏膜下隧道剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)是在ESD基础上发展而来的新技术，主要应用于环周超过食管1/3的较大病变。有研究表明，ESTD与ESD在整块切除率和完全切除率方面无明显差异，但ESTD的手术操作时间少于ESD，术后并发症发生率也低于ESD[12-13]。

内镜下治疗的相关并发症主要包括出血、食管穿孔及狭窄。治疗过程中出现的出血和穿孔通常可在内镜下直接进行处理。而对于术后的出血及穿孔，早期、程度较轻的病人也能通过内镜封闭处理达到满意效果，但部分程度稍重的出血及穿孔仍需外科手术治疗。狭窄是内镜治疗后常见的并发症，特别在一些较大病变切除术后更为常见。有研究指出，内镜下剥离病变≥3/4食管环周，术后发生狭窄可能极高[14]。部分病人出现严重难治性狭窄，需要频繁接受内镜下扩张等治疗，无疑也增加了医疗风险及负担。

三、治疗方式选择

外科根治性手术虽能够彻底切除病变及淋巴结等组织，但并发症较多，病人后期生活质量下降。内镜下切除更加微创，安全，但无法完成淋巴结清扫，肿瘤复发风险较高。针对早期食管癌病人病情制定个体化治疗方案一直是临床工作中的重点方向。

由于亚洲与欧美食管癌发病率及病理类型的区别，国内早期食管癌内镜切除指征多参考日本指南为主。日本JES(Japan Esophageal Society)临床指南推荐对于Tis(原位癌)及T1a-LP(肿瘤仅局限于黏膜固有层)病人优先使用内镜下治疗，同时对于部分老年或者合并症较重不适宜手术治疗的T1a-MM(肿瘤局限于黏膜肌层)及T1b-sM1(肿瘤侵犯至黏膜下层，但浸润深度≤200 μm)病人也可选择性使用内镜下治疗方案[15]。目前，国内广泛认同的观点是病变局限于上皮层或黏膜固有层(M1、M2)是内镜下治疗的绝对适应证，而对于病变浸润黏膜肌层或黏膜下浅层(M3、sM1)的病人要谨慎评估是否有淋巴结转移[16]。

研究表明，肿瘤侵犯至M1、M2、M3时，淋巴结转移率分别为0～0.4%，0～0.4%，9.0%～11.8%；而当肿瘤侵犯至sM1、sM2、sM3时，淋巴结转移率分别为8%～24.0%，20.5%～36.0%，43.8%[17-18]。由此可以看出，肿瘤侵犯突破至M3后，淋巴结转移率明显升高。所以目前关于肿瘤浸润程度达到M3或者sM1的病人，还没有指南明确规定该选择外科手术治疗还是内镜下切除治疗。准确地评估淋巴结转移风险是影响早期食管癌治疗方式的关键点。有研究统计分析了SEER公共数据库中早期食管癌病人的临床信息，结果表明，肿瘤浸润深度、分化程度及肿瘤大小是影响早期食管癌淋巴结转移的独立危险因素[19-20]。也有研究利用早期食管癌淋巴结转移的相关危险因素建立临床预测模型[21-22]，但这些模型大多来自单中心数据，普适性不足，难以在临床中推广使用。如何精确评估淋巴结转移风险仍是早期食管癌的一个重要研究方向。我们认为，在目前医疗技术下，对于有淋巴结转移风险的早期食管癌病人，原则上应首先考虑外科根治性手术治疗。

虽然内镜治疗更加微创、安全，但与外科手术相比，其疗效及对病人远期生存的影响仍存在争议。Zhang等[23]报道显示，ESD组病人在远期生存，肿瘤复发、转移方面与外科手术组病人并无明显差异，但ESD组因肿瘤复发而再次行ESD或者术后追加放疗的病人明显较多。Marino等[24]利用美国国家癌症数据库数据进行了一项倾向性评分研究，结果显示，接受内镜治疗的病人术后并发症更少，90天内死亡率更低，但90天后病人生存率要低于外科治疗组。目前仍缺乏高循证级别随机临床试验，关于外科手术治疗与内镜治疗对病人长期生存率的影响尚不能作出肯定结论。

近些年，MIE的推广与普及给早期食管癌病人提供了更多的选择。Gong等[25]的研究纳入了206例早期食管癌病人，其中128例接受MIE手术治疗，78例接受ESD治疗，结果显示，MIE组病人R0切除率高于ESD组，且术后主要并发症发生率在两组间无明显差异。由于现有相关研究较少，且均为小样本回顾性研究，无严格随机和对照，其结论仍需更高级别的临床研究证实。我们认为，MIE目前已成为国内外主流的手术方式，其疗效与传统开放手术无异，在围手术期并发症，术后快速康复等方面的优势已得到大家公认。比较MIE与内镜下切除在治疗早期食管癌中孰优孰劣，也将会是很有意义的方向。

四、小结

随着内镜技术的发展与普及，未来早期食管癌诊断率会不断提高，更多病人能够得到及时治疗。临床上应充分评估病人肿瘤浸润深度，淋巴结转移风险及身体耐受性等诸多因素，给与病人最佳的治疗建议。内镜下切除治疗在微创、病人术后生活质量方面优势明显，但复发率较高，需严格把握治疗指征，并定期密切随访。MIE作为微创外科，既能保证必要的淋巴结清扫，且术后并发症及生活质量相比传统开放手术都有一定的改善。对于评估有淋巴结转移风险的病人，微创外科治疗是优先选择。