磁性括约肌增强器治疗胃食管反流的中国经验

李志刚

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃液或十二指肠液反流进入食管甚至口腔，引起一系列不适症状和(或)并发症的一类疾病。GERD患病率在不同国家、地区会有差别，在西方国家GERD患病率相对较高，以每周至少发生一次烧心或反流为诊断标准，西欧和北美的患病率为10%～20%[1]。我国典型症状GERD的患病率为2.5%～7.8%[2]，在北京和上海两地同时进行的人群调查结果显示GERD的患病率为5.77%[3]。随着老龄化和肥胖人群增多，GERD在中国的发病率逐年上升，GERD的治疗必然是未来医疗服务的重要内容。目前,GERD的治疗仍以内科治疗为主，治疗方法主要是生活、行为方式以及饮食结构的改变和口服质子泵抑制剂(PPI)及胃肠动力药物，但仍有近60%的病人反流相关症状持续存在，并且部分病人出现症状加重，原因为内科治疗虽然能够减少胃酸分泌或促进胃肠道动力，但对于已经失功能的抗反流解剖屏障，不能进行纠正。因此部分病人需要外科手术治疗。Nissen、Toupet、Dor等胃底折叠术自1956年面世以来，已经广泛应用于GERD的外科治疗[4-5]。胃底折叠术操作较复杂，需改变自体解剖结构，通过胃底旋转形成胃内肌瓣来达到抗反流的目的。因此，术后约11%的病人会出现严重的吞咽困难，且48%的病人术后会出现除反流外的新发症状，如肠胃胀气，打嗝困难等不能耐受的临床表现[6]。另外，解剖结构的改变可能对后期新发肿瘤造成诊断困难。因此，该术式年轻GERD病人接受度较低。通过磁性括约肌增强器(magnetic sphincter augmentation,MSA)加强食管下括约肌的收缩力，在不改变消化道基本结构的基础上治疗GERD，为该疾病提供了全新的外科治疗方式。目前，该术式国外已经广泛开展，其抗反流结果满意。目前已被越来越多的医生和病人所接受，成为治疗GERD的常规外科方法之一。

一、MSA原理以及临床试验过程

食管下括约肌(LES)作为在胃食管之间的阀门，起到阻止胃内容物反流至食管的作用，当其功能障碍时其压力降低，胃内容物或肠液将反流到食管内对食管黏膜造成损伤并导致一系列的症状。LES功能异常是产生GERD的重要病理基础[7]。MSA由若干颗互相连接的“珠子”组成，珠子包含内部磁体部分和外部钛合金部分，磁体被钛合金全密闭封装。通过腔镜下手术，将MSA固定在食管外LES功能区。在静息状态下，置入器械利用磁珠间的吸引力关闭LES，起到抗反流作用；当病人正常吞咽时，较大的吞咽力又能够轻松克服磁力，使置入的磁珠互相分离以适应食物或液体的正常通过，不会明显影响正常吞咽。

2008年Ganz等[8]利用实验动物(猪)作为研究对象，胃食管交界区放置MSA，结果表明，MSA能够增加LES张力，且不影响进食，对食管周围组织无负面影响，证实MSA安全可行。随后的临床试验中，Bonavina等[9]报道共3个中心38例病人接受了MSA的临床试验，术后3个月随访，GERD-Q(GERD-Health-related Quality of Life,GERD-Q)健康相关生活质量评分由术前26分下降为术后的1分，89%的病人停用抗反流药物，79%的病人术后24小时pH检测恢复正常。所有病人都保留打嗝的功能，无MSA移位或腐蚀的现象发生。进一步多中心1年、2年的随访结果显示，术后1年、2年的满意度分别为87%、86%；术后1年、2年PPI药物复用率分别为10%、14%；术后1年、2年的酸暴露时间正常率分别达到77%、90%。长期随访过程中这组病人仍无移位、腐蚀或黏膜损伤。虽然早期吞咽困难的发生率为43%，但均在3个月内自行缓解[10]。MSA的安全性、可行性在动物实验以及临床试验均得到证实，于2012年3月，MSA治疗GERD被美国FDA认证批准。随后，多项前瞻性临床试验结果也证实了该术式可增强了LES功能，抑制酸反流，显著改善了症状[11-12]。

二、中国 MSA发展过程

2014年上海市胸科医院与宁波胜杰康生物科技有限公司联合开发的国内抗反流 MSA系统(SS-MSA)，置入器械中的外壳，采用了内凹弧面设计，为国际首创，为增强了磁珠的抗酸碱腐蚀，将派瑞林(Parylene)生物涂覆技术应用于抗胃食管反流器械，隔离了磁铁与人体内组织的直接接触。2015年4月～2016年3月，在上海市第六人民医院动物实验中心开展了抗胃食管反流系统的动物实验，应用SS-MSA装置通过腔镜或开放的方式置于实验动物的LES处，术后1～6个月的喂养和随访过程中，实验结果证实本产品安全可行[13]。2018年3月开始正式临床试验，截至2021年4月30日，目前国内共完成入组41例，其中，上海市胸科医院完成35例，北京火箭军总医院完成6例。

三、中国MSA安装病人初步临床结果

2018年8月3日～2021年4月30日，上海市胸科医院共35例病人纳入统计，其中男性26例，女性9例；年龄23～52岁，平均年龄(34.5±7.1)岁；身高160～185 cm，平均(170.8±6.7)cm)；体重48～90 kg，平均(64.4±10.5)kg。GERD病史中位时长20个月(范围6～195 个月)。临床症状包括烧心19例、反酸5例、胸痛2例、恶心4例、反流引起睡眠障碍5例。

1.术前食管测压指标及24小时pH监测：入组病人中位酸暴露总时间8.5%(5.8%～12.9%)，中位DeMeester评分为33.61(23.72～49.32)，中位LES静息压8.4 mmHg(4.9～12.5 mmHg)，LES长度3.0 cm(2.7～3.37 cm)，食管运动功能指数(DCI)853(586～1058.5)，无效吞咽百分比为0(0～10)。术后1年食管pH监测及功能测试完成17例，与术前比较上述指标显著下降，其中中位酸暴露总时间下降为0.3%(0.1%～1.05%)、DeMeester评分下降为1.55(0.76～4.76)，LES静息压为21.9 mmHg(13.25～28.85 mmHg)。GERD-Q评分：术前35例GERD-Q评分为9(8～12)，术后12个月17例随访评分为2(0.5～10.5)，症状较前显著改善。

2.PPI药物服用：术前所有病人规律服用PPI药物，33例受试者完成1个月随访，7例需继续服用PPI药物(21%)；29例病人完成3个月随访，7例需继续服用PPI药物(24.1%)；26例完成6个月随访，5例需继续服用PPI(19.2%)；17例完成1年随访，4例继续服用PPI药物(23.5%)。1年后76.5%的病人停用PPI药物。

17例经胃镜1年随访，胃食管结合部黏膜光整，齿状线明显，腔内未见磁性括约肌增强器压痕。上消化道造影1年随访，17例受试者未发现解剖结构异常、食管狭窄、食管裂孔疝、食管运动障碍等异常，MSA固定良好，造影剂通畅。

3.术后并发症：35例接受MSA治疗病人中，术后最常见的并发症为吞咽困难，发生率为71.4%，但其中92%(23/25)为轻中度，均在术后1～3个月缓解。2例病人术后1个月左右出现严重吞咽困难，难以耐受，将磁环取出(按脱落病例处理)，2例病人MSA分别为13，14号。其余并发症有腹泻、腹痛、便秘、恶心等，除1例腹泻病人住院治疗外，其余均对症治疗，大部分在3个月内缓解，1例腹痛，1例腹泻病人超过3个月，但不影响正常生活。

从上海胸科医院临床资料以及随访资料分析，病人症状改善程度明显。17例术后1年的测酸测压数据以及随访结果显示，中位24小时酸暴露时间、Demeester评分、GERD-Q评分分别由术前8.4，27.16，9下降为术后的0.3，1.55，2。术后1年需PPI药物持续治疗的病人由术前100%下降为23.5%。国外多项临床研究表明,MSA安装后,病人反流症状显著改善,例如，2013年Ganz等[11]报道，与术前相比，87%(72/83)的病人完全停用了PPI；中位酸暴露时间(术前10.9%/术后3.3%)、Demeester评分(术前36.6/术后13.5)、GERD-Q评分显著下降。Warren 等[12]研究表明，MSA术后2年，24小时酸暴露时间、DeMeester评分、GERD-Q评分分别由术前的10.9%、37.9、26下降为术后的4.3%、15.6、5；术前95%的PPI药物使用率下降为术后的17%。17例病人1年胃镜随访结果表明，食管下段黏膜无侵蚀，无 MSA外露等物理损伤；钡剂造影提示，MSA固定良好，无移位，钡剂通过顺畅。综合以上数据可以看出，无论从症状改善以及客观指标均 MSA疗效良好。我国GERD病人通过MSA术式的治疗与既往临床报道的疗效相似，且所有病人均保留打嗝等功能[14-15]。该术式在国内人群具有同样良好疗效。

从目前的并发症分析，MSA术后最常见的并发症为术后早期吞咽困难。Ganz等[11]报道的100例MSA安装术中，术后吞咽困难的发生率为68%，但92.6%为轻中度，因严重吞咽困难需要移除的有3例(3%)。因吞咽困难的标准不一致，Schwameis等[16]2018年110例MSA安装病人，以吞咽固体食物为标准判断的发生率为37%。本研究35例病人中按照Ganz吞咽困难标准为71.4%(25/35)，中重度为42.8%(15/35)。虽然存在不同分类标准，与既往报道相比，我们临床结果与既往报道类似。早期吞咽困难的原因分析为：(1)MSA置入后，LES压力显著升高，机体再适应的过程。(2)术后临时性炎症水肿、局部瘢痕挛缩，随自然过程恢复。术后出现的轻-中度的吞咽困难病人，术后1～3个月均能缓解，并无需行过多干预。

术后仍有反酸症状者为16例，但9例术后短期内缓解，长期存在症状者7例，但症状较术前显著改善，以轻-中度为主，测酸测压等客观指标均较术前大幅度改善，并不需要过多干预。该术式与胃底折叠术比较，在嗳气、打嗝等功能等指标上无不适主诉，舒适度优于Nissen手术[17]。其他不适主诉主要集中在消化道症状，如腹痛、腹胀、腹泻、便秘等，均以轻度为主，除1例腹泻经住院治疗外，其余经适当对症治疗，大部分在短期内缓解，长期腹痛、腹泻者各1例，未对工作或生活造成影响。考虑病人消化道症状可能与反流症状控制后消化道功能或肠道菌群重新调整所致。

对于吞咽不适影响正常生活的病人，一般需入院处理。Lipham等[18]对多中心1 048例病人回顾性研究表明，因吞咽困难需要MSA取出的比例为2.2%，其中约70% MSA取出的时间为3个月内。Tatum 等[19]报道435例MSA安装病人中，24(5.5%)例病人需要移除装置，因吞咽困难需移除装置的占1.8%(8/435)。本试验组需要移除MSA病人2例(5.7%，2/35)，年龄分别为24、34岁，2例均为吞咽困难较重，心理难以耐受，强烈申请予以移除磁环。因吞咽不适而移除比例高于国外报道，原因分析为瘢痕收缩后导致食管嵌压较重，另外可能是该2例病人年纪较轻，吞咽不适耐受较差。有研究显示，食管腐蚀导致食管穿孔也有一定比例[20]，但我们试验组2例均无食管黏膜腐蚀的现象。对于MSA术后吞咽困难的扩张与否尚未形成统一的共识，选择较宽松的装置或许能减少术后严重吞咽困难的发生比例。

前期临床试验结果表明，MSA手术在中国病人当中能够有效实现抗反流的目的，其并发症以吞咽困难为主的消化道症状，短期内大多数均能缓解，选择好适当型号的MSA装置，良好的术前宣教、术后饮食指导将保证该术式的成功率。本研究由于入组条件严格，经治人数目前仍然较少，目前仅获得1年的随访结果，随着入组病人增多，将对该装置的选择以及并发症的预防、处理将有更深入的理解。