误诊为心理疾病的发作性运动诱发性运动障碍临床特点及基因突变分析

赵荣江，牛雅娟

发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)[1]，也称为发作性运动诱发性舞蹈手足徐动症(paroxysmal kinesigenic choreoathetosis，PKC)，是一种常见由突然运动诱发的不自主运动发作，以肌张力障碍最为常见，其次为舞蹈症或舞蹈样动作，或手足徐动以及上述过度运动障碍相结合的发作为特点，上述这些动作常为随意运动诱发，惊吓、焦虑、睡眠减少等均可加重发作，所以在精神心理门诊常被误诊为心理疾病。

本研究为病例总结回顾性研究，通过5例误诊为心理疾病患者的诊疗经过，分析PKD患者的临床特征及基因突变特点，探讨其诊断治疗方法，针对病因治疗，减少误诊。本研究经北京回龙观医院医学伦理委员会批准，并获得患者及其监护人的知情同意。

1 病例

1.1 病例资料 收集2010年1月至2018年12月期间在北京回龙观医院就诊的PKD患者5例，均符合PKD临床诊断标准并经基因检测确诊，并且前期均曾在外院误诊为癔症发作。女4例，男1例，年龄11～17岁，分别来自5个不同地区的汉族家庭，发病年龄11～17岁。

采用统一的病历格式，在初诊时由精神科专科临床医师登记，登记内容包括人口学资料(姓名、性别、出生日期、发病年龄)，家族史，既往的诊断和治疗史。

1.2 临床特点

1.2.1 发作期表现 5例患者于11～17岁起病，确诊年龄13～17岁。5例患者均表现为发作性运动障碍，发作前均有心理诱因：1例为女性患者，小学升初中后不久，开始对新的学习环境不太适应，表现为上课突然被老师叫起回答问题时左下肢突然僵直，不能活动，持续十几秒后可自行缓解，发作时意识清楚，无异常感觉。或行走过程中被同学拍打肩膀后突然身体向一侧扭转，持续30 s左右自行缓解，持续期间可正常对答，无意识障碍。无诱发因素时一般无发作，诱发因素持续存在时，多时每天可发作十几次；1例为17岁起病的男性患者，为高中生，一次模拟考试成绩欠佳，感觉心理压力大，因此出现睡眠差，某日晨起跑步起跑时突然出现弯腰、右上臂上举，类似投掷样动作，持续十几秒后缓解，后反复在跑步、走路起步时出现投掷动作，后自己慢慢摸索出规律，不再参加晨跑，日常走路起步或跑步起步时有意识地放慢脚的动作即可避免；2例患者在家庭变故后发病；1例与同学有摩擦，被老师批评教育，被家长责骂后发病。此3例患者起病情况类似，多于睡眠减少、焦虑或电话铃响时出现发作或发作增多，有意识地回避诱发因素可显著减少发作次数，患者发病后社会功能基本不受影响，生活自理好，学习成绩下降不明显。

1.2.2 既往史及家族史 婴幼儿时期出现良性婴儿癫痫：5例患者均无婴幼儿期癫痫病史，其中1例患者2岁左右时有3次热性惊厥病史，具体体温不详。发作性疾病家族史：1例女性患者母亲20岁左右时有类似PKD病史，未就诊，持续约5年左右发作次数逐渐减少，25岁左右时完全缓解。

1.2.3 辅助检查 5例患者头颅磁共振成像(MRI)均正常，24 h发作期和发作间期脑电图均未见异常。血常规、生化检查、血氨、乳酸、同型半胱氨酸和血尿筛查均正常。

1.3 治疗和随访 5例患者均曾经在精神心理科就诊，误诊为癔病发作；受病情影响，患者有轻微焦虑抑郁情绪，并曾接受过抗焦虑、抗抑郁药(盐酸舍曲林、帕罗西汀)治疗，发作有减少，效果最佳者发作次数可减少一半，但仍有发作。基因检测结果回报明确诊断后，3例患者予奥卡西平口服治疗(75 mg/d)，2例患者予卡马西平口服治疗(50 mg/d)，5例患者均口服10 d～1个月左右后，发作性症状完全消失，目前已门诊或电话随访半年至两年，均无发作，患者紧张焦虑情绪较之前明显缓解，学习生活状态良好。

1.4 PKD相关基因突变结果 采集患者及其父母外周血各2 ml，提取基因组DNA，采用二代测序技术进行全外显子基因组检测，发现5例患者均携带PRRT2基因突变(c.649dupC，p.R217PfsX8)，为热点突变，其中1例家族史阳性患者的母亲携带相同致病基因，其父亲未发现相同基因突变；其余4例患者的父母未发现此基因突变。

2 讨论

2.1 PKD流行病学及临床表现 PKD是最常见的发作性运动障碍，据报道其发病率约为1∶150 000[2]，其临床表现多样，核心特点为随意运动诱发的肌张力障碍，常在儿童或青少年期发病，发作表现为舞蹈、手足徐动、肢体及面部扭曲、投掷动作等，有些患者出现构音障碍，甚至言语不能，诱发因素多为突然的随意运动、紧张、焦虑、受惊等，部分患者可有先兆，如手麻、全身发麻、特殊的感觉异常、腹部不适等，反复发作，发作频率不定，轻者1 d发作不超过10次，重者可达数十次甚至上百次，如无外部因素干预，每次持续时间极少超过1 min，发作时无意识障碍或疼痛，发作间期完全正常[3]。

2.2 PKD诊断 由于PKD常由精神紧张、压力、受惊、焦虑等诱发，并且发作及间歇期辅助检查如脑电图、脑影像学检查、血生化等常无阳性发现，故常被误诊为精神心理疾病，延误治疗，增加患者负担。在精神心理科就诊的有上述临床表现的儿童或青少年期患者需要密切注意。虽然患者发作前有心理方面的诱发因素，但是在疾病过程中患者并无认知能力、定向力和理解力的改变，在诊治过程中需要加以鉴别。在本研究中5例患者人格特征不具有暗示性、表演性、自我中心、情绪化、幻想性等，诊断为心理疾病的随诊过程中，艾森克人格问卷、心理防御机制问卷均不支持癔病诊断。结合PKD的临床诊断标准[1]：①明确的运动源性诱发因素；②发作持续时间小于1 min；③发作期间意识清晰；④发病年龄1～20岁，如有家族史，发病年龄可适当放宽；⑤神经系统检查和神经电生理学检查正常，且排除其他疾病；⑥苯妥英钠或卡马西平能有效控制发作。加上基因检查结果，本研究中5例患者均明确诊断PKD。

2.3 PKD治疗 虽然临床表现的异质性导致其诊断存在一定难度，但是PKD总体预后好，对治疗反应良好，并且随着年龄的增长，发作频率往往会降低，许多患者在成年期完全缓解[4]。PKD的发病机制为离子通道病，责任基因区带常包含离子通道基因，因此对卡马西平等抗癫痫药物的反应良好，远低于治疗剂量即可控制发作[5]。本组5例患者在口服低剂量奥卡西平或卡马西平后，症状完全缓解。通过对有家族史的患者母亲进行回顾性分析，其诊断为PKD，发作在25岁左右时完全缓解。

2.4 PKD致病基因 PKD最常见的致病基因为PRRT2，其他相关的致病基因有SCN8A和EKD3[5-8]。PRRT2基因定位于染色体16p11.2，包含4个外显子，全长3794 bp，编码340个氨基酸残基，表达于大脑皮质、基底节和小脑，尤其是锥体外系区域高表达。呈常染色体显性遗传，不完全外显，其外显率约为60%～90%。c.649dupC为其热点突变，据报道可占PRRT2基因突变相关PKD患者的60%～80%，突变所致mRNA和蛋白不稳定是导致发病的主要原因[9-11]。本研究5例患者均为c.649dupC突变，其诱发因素各异，发作表现也不相同，在1例家族史阳性的患者家族中两例患者的起病年龄、诱因和发作期表现并不一致，提示基因型与表型之间并无严格对应关系。

需要注意的是，PRRT2相关的发作性疾病还包括良性家族性婴儿癫痫、伴有婴儿惊厥的PKD和偏瘫性偏头痛[12-13]。部分患者表现为婴幼儿期的癫痫发作，该类型癫痫呈良性经过，对治疗反应好，大多数患者2岁左右发作即可完全缓解，但是有一少部分患者常在儿童期或青少年期出现PKD表现，所以对于精神心理科临床医生，在追问既往病史的过程中，如既往有预后良好的婴幼儿癫痫的病史时，需警惕PKD的可能。

2.5 PKD鉴别 除避免误诊为心理疾病之外，由于发作表现类似，在临床诊疗过程中，PKD还需要与以下疾病相鉴别[1]：发作性非运动诱发性运动障碍(paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD)、发作性过度运动诱发性运动障碍(paroxysmal exertion-induced dyskinesia，PED)和发作性睡眠诱发性运动障碍(paroxysmal hypnogenic dyskinesia，PHD)。PNKD为非运动诱发，常在休息时发生，通常由咖啡或酒精诱发，持续时间更长(通常为数分钟至数小时)，并且发生频率较低，频繁时每天不会超过10次，少时可连续十几天不发作。而PED多在长时间运动或锻炼后触发，通常持续运动5～15 min出现发作，每天1～2次或每月发作数次，发作持续时间长，数分钟至半小时左右，部分患者持续时间可更长。而PHD常在睡眠中发作，发病率低，可1年数次或1夜数次，发作时间不定，持续数十秒至数小时不等。故对于精神心理科医生，应注意询问家族中发作性疾病的家族史，注意与心理疾病相鉴别，以协助避免临床诊疗过程中的误区，早诊断早治疗，选择正确的抗癫痫药物。

PKD总体预后好，但因其临床表现的异质性导致诊断存在一定难度，本病常由精神紧张、压力、受惊、焦虑等诱发运动障碍，并且发作及间歇期辅助检查如脑电图、脑影像学检查、血生化等常无阳性发现，容易误诊为心理疾病。作为精神科医师，对发作性运动障碍的患者，应警惕PKD的可能。