血清IL-6、SDF-1水平与急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后的相关性

晏立娜，李佳艳，陈奕菲，聂曦明

重组组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓是治疗急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)的有效方法，可恢复脑梗死区域的血液供应，减轻脑缺血程度，减少脑细胞死亡及功能损害，在治疗ACI中获得满意的效果[1]。ACI致残致死率较高，尽管ACI患者在接受rt-PA静脉溶栓治疗可获得满意的效果，但仍有部分患者在治疗后短期内预后不良[2]。因此，寻找可预测ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后的相关指标十分必要。文献指出，缺血损伤、炎性反应是ACI疾病进展的重要原因，其中炎性介质可激活脑血管内皮细胞，促进白细胞释放促炎介质，如趋化因子、细胞因子等，可加重神经元损伤[3]。基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)是一类细胞因子，可调控多种生物学过程，包括血管形成、炎性反应、神经发育等[4]。研究指出，在脑组织出现缺血损伤时血清SDF-1水平显著升高[5]。白介素-6(interleukin-6，IL-6)作为一种细胞因子，其主要成分为多肽，当脑组织受伤时大量分泌IL-6，是参与免疫调节和炎性反应的重要细胞因子之一[6]。由此，猜测血清IL-6、SDF-1水平可能与ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后有关。基于此，现分析血清IL-6、SDF-1水平与ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年1月北京市平谷区医院神经内科接受rt-PA静脉溶栓治疗的ACI患者128例，治疗3个月时，评估预后情况，根据改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评分结果分为不良组42例(mRS评分>2分)与良好组86例(mRS评分≤2分)。不良组NIHSS评分高于良好组(P<0.01)，2组性别、年龄、发病至溶栓时间、大面积脑梗死、合并高血压、合并糖尿病、心房颤动、梗死部位、Killip分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核通过(伦申字第201811号)，患者家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 不良组与良好组ACI患者临床资料比较 [例

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合关于ACI的诊断标准[7]；②首发脑梗死；③发病至溶栓时间<4.5 h。(2)排除标准：①合并精神疾病；②合并恶性肿瘤；③存在全身感染性疾病；④合并癫痫；⑤近2个月使用过促红细胞生成素或他汀类药物；⑥肝肾功能或凝血功能异常。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 预后评估：治疗3个月时，评估患者预后，采用改良Rankin量表(mRS)[8]评分，Cronbach＇s α系数为0.810，各维度相关系数为0.740～0.890，其中病死6分,重度残疾5分,中重度残疾4分，生活需他人帮助3分,需部分帮助/中度残疾2分,轻度残疾/无法照料自身日常1分,可完成日常工作、生活/完全无症状0分。其中mRS评分≤2分为预后良好组，>2分则纳入不良组。

1.3.2 血清IL-6、SDF-1水平检测：患者入院时取肘静脉血3 ml，离心分离上层血清，采用酶联免疫吸附法测定血清IL-6、SDF-1水平。

2 结 果

2.1 预后情况 128例ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗3个月时，mRS评分0分5例，1分38例，2分43例，纳入良好组(86例)；mRS评分3分24例，4分12例，5分6例，纳入不良组(42例)。

2.2 2组血清IL-6、SDF-1水平比较 不良组血清IL-6、SDF-1水平均高于良好组[(5.38±1.53)pg/ml vs.(3.29±0.95)pg/ml，(83.35±10.73)μg/L vs.(74.53±12.69)μg/L]，差异均有统计学意义(t=9.484、3.876，P均<0.001)。

2.3 ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后影响因素的Logistic回归分析 将ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后情况作为因变量(1=不良，0=良好)，将上述结果中差异有统计学意义的变量作为自变量，建立多元回归模型，结果显示，NIHSS评分高，治疗前血清IL-6、SDF-1高表达可能是ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良的风险因子(OR>1，P<0.05)，见表2。

表2 ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后影响因素的Logistic回归分析

2.4 血清IL-6、SDF-1水平预测ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良风险价值 将ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后情况作为状态变量(1=不良，0=良好)，将治疗前血清IL-6、SDF-1水平作为检验变量，绘制ROC曲线结果显示，治疗前血清IL-6、SDF-1水平预测ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良风险的AUC均>0.80，预测价值均较良好，见图1、表3。

表3 血清IL-6、SDF-1水平预测ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良风险价值

图1 血清IL-6、SDF-1水平预测ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良风险价值的ROC曲线

3 讨 论

ACI经rt-PA静脉溶栓治疗后可溶解血栓，恢复血供，使脑组织损伤减少，对患者的脑功能恢复有利，但仍有部分ACI患者经rt-PA静脉溶栓治疗后短期内病死，或即使幸存也伴有不同程度的功能障碍，给家庭和社会造成严重的负担[9]。李佳艳等[10]对39例ACI患者进行观察，结果39例患者在接受溶栓治疗后有21例患者预后不良，占53.85%。而本研究结果显示，128例ACI患者经rt-PA静脉溶栓治疗3个月时，预后不良42例，占32.81%(42/128)，较上述研究结果低，但仍说明ACI患者经rt-PA静脉溶栓治疗短期内有较高的预后不良风险。因此，寻找ACI经rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良的预测指标，对治疗方案的合理调整，改善患者预后十分必要。NIHSS评分是评估ACI患者神经缺损情况的指标，研究指出，NIHSS评分越高表示ACI患者的神经功能缺失症状越明显，且一般为大血管病变，梗死面积较大，易出现梗死后并发症，预后较差[11-13]。本次研究中也证实了NIHSS评分高是ACI患者接受rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良的危险因子。但因NIHSS评分具有一定的主观性，易受医生主观判断产生偏倚，在临床应用受限[14-15]。

研究指出，炎性反应、缺血损伤是ACI病情进展的重要原因[16-18]。作为免疫应答、炎性反应的调节因子，IL-6可促进巨噬细胞表面LDL受体合成、巨噬细胞对LDL的摄取，使其加速直至沉积，利于粥样斑块的形成[19]。SDF-1是趋化因子家族成员之一，表达于大脑、内皮细胞、外周血干细胞、心脏等体内多种细胞和组织中，在机体血管内皮发生损伤、血小板活化时，SDF-1表达会上调[20]。研究发现，在ACI后中枢神经系统损伤中SDF-1起到一定的修复作用[21]。并有研究指出，SDF-1可促进血管生成，迅速动员内皮前体细胞和造血干细胞，改善脑损伤[22]。基于IL-6与SDF-1在ACI中的作用机制，猜测二者可能与ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后有关。本研究通过比较不良组与良好组患者的血清IL-6、SDF-1水平，说明血清IL-6、SDF-1的异常过表达可能与ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良有关。分析可能的原因：ACI患者溶栓前IL-6过表达可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物，影响凝血/纤溶功能及rt-PA静脉溶栓治疗效果；同时IL-6过表达可调节黏附分子及其他细胞因子如IL-1、TNF-α表达，促进炎性反应，加重患者的病情，进一步影响rt-PA静脉溶栓治疗效果，增加预后不良风险[23]。SDF-1可与其特异性受体趋化因子4结合，形成SDF-1—趋化因子4生物学轴，诱导炎性因子到达缺血损伤区域，加重该区域的组织损伤，影响rt-PA静脉溶栓治疗效果，增加短期内预后不良风险[24]。

本研究作Logistic回归分析并绘制ROC曲线，进一步证实血清IL-6、SDF-1水平与ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后有关，早期测定二者水平可用于ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗短期预后不良的预测。对此，为未来ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗提出建议，在ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗前可重点监测血清IL-6、SDF-1水平，若二者异常表达，提示短期预后不良高风险，可采取积极的抗炎措施，以改善患者的预后。

综上所述，ACI患者rt-PA静脉溶栓治疗前血清IL-6、SDF-1过表达与溶栓治疗后短期预后不良有关，尽早检测ACI患者血清IL-6、SDF-1水平，以指导早期治疗方案的合理调整，可能对改善患者的预后有积极意义。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

晏立娜：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；李佳艳：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;陈奕菲、聂曦明：课题设计，资料搜集整理，进行统计学分析