血清IL-10、IL-22水平对老年重症支气管哮喘患者气道重构程度预测价值

张玉，布拉力·热西提，许珺，孙贤黎，蔺志强

作为支气管哮喘(bronchial asthma，BA)重要病理特征，气道重构可降低BA患者对吸入性激素的敏感性，出现不可逆气流受限及存在持续气道高反应性，进一步加速气道功能的衰退和老化，不利于预后[1]。既往临床上多采用支气管镜活检评估BA患者气道重构程度，但老年重症BA患者作为支气管镜检查禁忌证，其气道重构程度评估目前仍缺少有效手段[2]。白介素-10(IL-10)、IL-22为常见细胞因子，不仅与免疫细胞调节有关，且可抑制炎性反应程度，改善感染性疾病患者的预后[3-4]。2008年“全球哮喘管理和预防战略”[5]中提出，BA可分为4个临床表型，即变应性哮喘、非变应性哮喘、晚发性非变应性哮喘、重度伴气流受限性哮喘，且气道重构程度与其临床表型的严重程度呈正相关。因此，本研究比较2种主要临床表型的老年重症BA患者资料及实验室指标水平，重点分析老年重症BA患者血清IL-10、IL-22与气道重构程度的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年1月新疆医科大学第八附属医院重症医学科治疗晚发性非变应性哮喘患者69例作为中度气道重构组(中度组)，重度伴气流受限性哮喘患者69例作为重度气道重构组(重度组)。2组患者性别、年龄、BA病程、基础病、吸烟史、用药史等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准(伦审字20190103号)，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 重度组与中度组BA患者临床资料比较 [M(Q1，Q3)，例(%)]

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①BA及临床表型符合“支气管哮喘基层诊疗指南(实践版·2018)”[6]中相关诊断标准；②重症患者；③年龄≥60岁。(2)排除标准：①合并心、肝、肾功能不全；②合并恶性肿瘤患者；③合并其他严重传染性疾病或感染性疾病患者；④合并免疫系统性疾病患者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 实验室相关指标检测：(1)治疗当天早晨抽取患者空腹肘静脉血5 ml，离心取血清，以酶联免疫吸附法(ELISA)检测C反应蛋白(CRP)、IL-10、IL-22，试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供；(2)治疗当天早晨采集患者股动脉血4 ml，采用血气分析仪(雷度米特医疗设备有限公司，型号ABL90)检测酸碱度(pH)、动脉血氧饱和度(SaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压(PaO2)；(3)使用全自动生化分析仪(广州东唐电子科技有限公司，DP-280型)检测外周白细胞计数(WBC)。

1.3.2 肺功能检测：治疗当天早晨采用肺功能检测仪(四川思科达科技有限公司,型号S-980A)检测患者第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、最大呼气流速(PEF)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行数据处理。偏态分布计量资料用中位数+四分位间距[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数或率(%)表示，组间比较采用χ2检验；血清IL-10、IL-22水平与老年重症BA患者气道重构程度的相关性采用Kendall's tau-b相关性分析；绘制受试者工作特征曲线(ROC)评价各指标预测老年重症BA患者重度气道重构风险的价值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组实验室指标及肺功能比较 重度组血清IL-10、IL-22水平均低于中度组(P<0.01)，而2组WBC、CRP、pH、SaO2、PaO2、PaCO2、FEV1、FVC、PEF比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 重度组与中度组老年BA患者实验室指标及肺功能比较 [M(Q1，Q3)]

2.2 血清IL-10与IL-22水平相关性分析 Spearman相关性分析结果显示，老年重症BA患者血清IL-10水平与IL-22水平之间呈正相关(r=0.424，P<0.01)。

2.3 血清IL-10、IL-22水平与老年重症BA患者气道重构程度的相关性分析 Kendall's tau-b相关性分析结果显示，老年重症BA患者血清IL-10、IL-22水平与气道重构程度之间分别呈负相关(r=-0.437、-0.455，P均<0.01)。

2.4 血清IL-10、IL-22预测老年重症BA患者气道重构程度的效能分析 绘制ROC曲线，结果显示，血清IL-10、IL-22及二者联合预测老年重症BA患者重度气道重构风险的AUC分别为0.807、0.820、0.879，且以二者联合预测价值最佳，见图1、表3。

表3 血清IL-10、IL-22预测老年重症BA患者气道重构程度的效能分析

图1 血清IL-10、IL-22预测老年重症BA患者气道重构程度的ROC曲线

3 讨 论

作为呼吸系统常见疾病，重症BA可导致患者无法进行气体交换，引发多种生理功能及代谢紊乱，对患者的生命安全造成严重威胁。报道显示，部分患者，特别是老年重症BA患者因发生不同程度的气道重构，导致气道内径缩小，这将增加患者肺部通气不足风险，进一步加重患者缺氧程度，进而增加病死风险[7]。为降低老年重症BA患者复发率，临床指出可评估其气道重构程度，并给出针对性建议，指导治疗方案的拟定。

IL-10、IL-22是白介素家族中的主要成员之一，已被诸多研究证实不仅与免疫调节有关，且与机体炎性反应的发生及发展密切相关[8-9]。而炎性反应可导致机体气道内正常内环境发生紊乱，加重气道黏膜的受损程度，增加重度气道重构发生风险[10-11]。本研究结果显示，重度组血清IL-10、IL-22水平均低于中度组，初步推测血清IL-10、IL-22异常表达可能与老年重症BA患者气道重构程度有关，且该假设在进一步的相关性分析中被证实，表明老年重症BA患者治疗前血清IL-10、IL-22异常表达不仅与重度气道重构的发生有关，还可能是重度气道重构的风险因子。分析可能的原因：IL-10是一种多细胞源、多功能的细胞因子，能够调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应，是公认的炎性反应与免疫抑制因子[12-13]。此外，大量研究证实，IL-10可显著抑制巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞的活性，进而抑制机体内的炎性反应程度，减少气道上皮脱落[14-15]。因此，当老年重症BA患者体内IL-10呈低表达状态时，可加重机体气道内的炎性反应程度，进一步加重气道功能受损程度，导致气道重构程度加重。IL-22能够改变树突状细胞的功能，进而减轻抗原诱导的气道嗜酸性炎性反应程度，减轻气道上皮受损程度及范围[16-17]。同时，IL-22还能够促进机体内抗菌肽的产生，降低促炎因子及趋化因子水平，进而促进气道上皮组织修复[18-20]。因此，当老年重症BA患者体内IL-22呈低表达状态时，可加重气道嗜酸性炎性反应程度，进而推动患者的气道重构进一步发展。

本研究对各指标预测老年重症BA患者重度气道重构风险绘制了ROC曲线，结果显示，治疗前血清IL-10、IL-22的cut-off值分别为15.770、30.375 pg/ml时，联合预测价值最为理想。上述结果证实，老年重症BA患者治疗前血清IL-10、IL-22不仅是患者发生重度气道重构的风险因子，且可作为评估患者气道重构程度的关键标志物。上述结果也表明，临床若早期监测老年重症BA患者治疗前血清IL-10、IL-22表达有异常，可在积极治疗原发病的同时实施合理干预，如联合抗炎药物，可能对指导疾病早期合理治疗、降低气道重构程度、改善预后有积极意义。此外，相关性分析结果显示，老年重症BA患者血清IL-10水平与IL-22水平之间呈正相关，说明老年重症BA患者血清IL-10、IL-22之间可能存在一定联系，二者可能相互影响、相互作用，共同参与了老年重症BA患者气道重构的发生，这可能与二者均为炎性反应相关的因子有关，因此其中某一指标水平改变均可影响另一指标的变化。但因分析IL-10、IL-22之间关系的研究较少，尚不能根据该研究结果推断上述指标之间在疾病中的具体关系，仍需要在未来增加样本量、延长观察时间并查阅大量文献加以验证。

综上所述，老年重症BA患者接受治疗前血清IL-10、IL-22水平与气道重构程度有关，可能是老年重症BA患者重度气道重构风险因子，对重度气道重构风险有一定预测价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张玉：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；布拉力·热西提：实施研究过程，分析试验数据；许珺：提出研究思路，论文审核；孙贤黎：资料搜集整理，进行统计学分析；蔺志强：实施研究过程，资料搜集整理