心宝丸联合氯沙坦钾片治疗微血管心绞痛的疗效及对冠状动脉血流储备功能、Angptl2、Angptl4水平影响

赵丹华，刘红,李民强，蔡安盛，张利峰

微血管心绞痛(microvascular angina，MVA)是一种常见的冠心病心绞痛类型，占10%～30%[1]。MVA患者经冠状动脉造影检查无明显狭窄，但冠状动脉血流储备功能(coronary flow reserve，CFR)降低，运动平板试验阳性。近年来随着人们生活、工作节奏加快及饮食结构变化，MVA发病人数增加，若未得到合理有效的控制，可能诱发心肌梗死，甚至危及患者生命安全[2-3]。目前临床对MVA尚无统一治疗方案，疗效亦不理想。氯沙坦钾片是一种血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，可抑制血管紧张素与其受体的结合，具有心血管保护作用[4]。心宝丸具有活血通脉、益气助阳、温补心肾等功效[5]。但目前关于心宝丸与氯沙坦钾片联合治疗MVA效果的报道少见。血管生成素样蛋白2(angiogenin-like protein 2，Angptl2)、Angptl4是与调节血管生成、冠状动脉内皮功能有关的分泌型糖蛋白，与心血管疾病的发生、发展密切相关[6]。现从CFR、血脂及血清Angptl2、Angptl4变化等方面分析心宝丸与氯沙坦钾片对MVA的治疗作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年2月河北工程大学附属医院心内一科诊治 MVA患者122例，根据Doll’s临床病例随机表法分为对照组、研究组，每组61例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过(伦批号S20200621)，患者和家属知情同意并签署知情同意书。

表1 研究组和对照组临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合“冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识”[7]中相关诊断标准，具有典型的心绞痛症状，经心电图、24 h动态心电图检查显示心肌缺血，冠状动脉造影显示无明显异常，运动平板试验阳性；②加拿大心血管学会心绞痛严重程度(CCS)分级Ⅰ～Ⅱ级。(2)排除标准：①心肌病、心脏瓣膜病、冠状动脉痉挛等诱发的心绞痛；②并发心力衰竭、心律失常等；③严重肝肾功能障碍；④心肌梗死病史；⑤严重高血压(舒张压≥110 mmHg，收缩压≥180 mmHg)；⑥存在精神疾病无法配合治疗者；⑦妊娠期女性；⑧合并青光眼者；⑨阴虚内热、肝阳上亢、痰火内盛者。(3)剔除标准：①治疗依从性差，无法遵医嘱用药；②治疗过程中发生其他心脏疾病；③中途因病情变化更改治疗方案。

1.3 治疗方法 2组均予以基础治疗：患者低脂低盐饮食，规律作息，戒烟限酒，避免劳累，适当运动，合并高血压或糖尿病者遵医嘱进行降压、降糖治疗。阿司匹林肠溶片(河北御芝林药业有限公司)75 mg/次，口服，1次/d；单硝酸异山梨酯片(海南先声药业有限公司)20 mg/次，口服，1次/d；酒石酸美托洛尔片(湖南威特制药股份有限公司)25 mg/次，口服，3次/d；阿托伐他汀钙片(Lek Pharmaceuticals d.d.)20 mg/次，口服，1次/d。对照组另予氯沙坦钾片(Sandoz GmbH)50 mg/次，口服，1次/d。研究组再予心宝丸(广东心宝药业科技有限公司)2丸/次，口服，3次/d ，氯沙坦钾片用法用量同对照组。2组均持续治疗12周。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 心绞痛症状：分别于治疗前及治疗后6周、12周对2组心绞痛疼痛程度、发作次数、持续时间进行评估、记录，疼痛程度采用视觉模拟量表(VAS)[8]进行评估，共0～10分，得分越高疼痛程度越严重。

1.4.2 血脂、Angptl2、Angptl4水平检测：2组分别于治疗前及治疗后6周、12周取清晨空腹肘静脉血6 ml，均分为2份，1份采用美国贝克曼库尔特公司生产的AU480型全自动生化分析仪检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)；1份离心取血清，采用酶联免疫吸附法测定Angptl2、Angptl4水平，试剂盒由北京博奥森生物技术有限公司生产。

1.4.3 CFR检测：以1.5 ml/s速率自肘前静脉推注注射用六氟化硫微泡造影剂(意大利Bracco公司，声诺维Sonovue)，采用荷兰飞利浦Ultrasound IE33超声心动图系统观察心尖二腔心、三腔心、四腔心横截面图像，对其心肌学造影图像进行保存，以系统配套的软件分析心肌平台期强度(A)、再充盈平均速度(β)，CFR=A×β，CFR≤2.5表示存在冠状动脉血流储备功能受损。

1.4.4 不良反应观察：2组治疗前后检查血尿常规、凝血功能及肝肾功能，记录头痛、头晕、恶心、腹泻、疲劳等发生情况。

1.5 治疗效果评价 2组均治疗12周后进行效果评估。参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中相关标准：运动试验中心电图ST段下移幅度较治疗前减少≥0.1 mV，与既往出现心绞痛症状时的类似活动量未发生心绞痛，心绞痛发作次数减少>80%，不影响日常生活、工作记为显效；运动试验中心电图ST段下移幅度较治疗前减少0.05 mV，与既往出现心绞痛症状时的类似活动量心绞痛疼痛程度、持续时间减少，心绞痛发作次数减少50%～80%记为有效；未达有效、显效记为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组治疗效果比较 研究组总有效率为91.80%，高于对照组的78.69%,差异有统计学意义(χ2=4.171，P=0.041)，见表2。

表2 对照组及研究组疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后心绞痛症状比较 与治疗前比较，2组在治疗后6周、12周时心绞痛疼痛程度、发作次数、持续时间均降低，治疗后12周低于治疗后6周(P<0.05)，且研究组治疗后6周、12周上述指标低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组及研究组治疗前后心绞痛症状比较

2.3 2组治疗前后血脂及CFR比较 与治疗前比较，2组治疗后6周、12周HDL-C、CFR均升高，治疗后12周高于治疗后6周(P<0.05)，且研究组治疗后6周、12周高于对照组(P<0.01)；2组治疗后6周、12周LDL-C、TG、TC均降低，治疗后12周低于治疗后6周(P<0.05)，且研究组治疗后6周、12周上述指标低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 对照组及研究组治疗前后血脂、CFR比较

2.4 2组治疗前后血清Angptl2、Angptl4比较 与治疗前比较，2组治疗后6周、12周血清Angptl2均降低，治疗后12周低于治疗后6周(P<0.05)，且研究组治疗后6周、12周低于对照组(P<0.01)；2组治疗后6周、12周血清Angptl4均升高，治疗后12周高于治疗后6周(P<0.05)，且研究组治疗后6周、12周高于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 对照组及研究组治疗前后血清Angptl2、Angptl4比较

2.5 2组不良反应发生率比较 2组治疗过程中均未出现血尿常规、凝血功能及肝肾功能异常。对照组与研究组不良反应总发生情况比较，差异无统计学意义(18.0% vs.16.4%，χ2=0.058，P=0.810)，见表6。

表6 对照组及研究组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

目前临床关于MVA的发病机制尚未明确，主要是因微血管功能异常、内皮功能损伤、慢性炎性反应等因素无法满足正常心肌代谢，从而诱发心肌缺血和痛觉过敏[10]。其治疗关键为减轻患者微血管损伤，改善心肌微循环，维持心肌正常血供。氯沙坦钾片通过阻断血管紧张素Ⅱ结合内皮素细胞AT1受体，内皮细胞释放内皮素-1(ET-1)，同时可提升肾血流量，增加ET-1排泄，并可阻断肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)、降低交感神经活性，减少血液去甲肾上腺素含量，抑制机体水钠潴留，降低心脏前后负荷，进而促进血管内皮功能改善[11]。但氯沙坦钾片在MVA患者中效果有限，仍需探寻更为安全、高效的治疗方案。

MVA属中医“心痛”“胸痹”范畴，以气虚血瘀、脉络痹阻、胸阳不振为主要病机，治疗关键在于益气活血化瘀、行气通络止痛。心宝丸中人参大补元气、复脉固脱，洋金花止痛镇静，三七活血定痛、化瘀止血，冰片清香宣散、开窍醒神，肉桂活血通经，附子、鹿茸补心肾之阳、散寒止痛、强心救逆，人工麝香开窍醒神、活血散结，蟾酥开窍醒神，诸药合用气血运行，脉络通畅，心阳充沛，标本兼治[12]。史礼乐等[13]研究显示，在常规方案治疗冠心病不稳定性心绞痛的基础上加用心宝丸，总有效率高达92.5%。本研究首次将心宝丸与氯沙坦钾片联合用于MVA患者，治疗效果显著，与上述研究相似，且心绞痛症状及CFR显著改善，未增加不良反应发生风险，安全可行。可能与以下心宝丸中主要成分的作用机制有关：(1)人参可有效促进细胞对葡萄糖的摄取与利用，增强糖酵解和有氧分解能力，增加心肌能量供应，抑制缺氧条件下心肌乳酸含量，同时对氧自由基的产生有抑制作用，降低心肌脂质过氧化物水平，增加缺血心肌超氧化物歧化酶，从而发挥抗心肌缺血作用[14]；(2)洋金花中的总生物碱能提高内源性超氧化物歧化酶活性，抑制心肌脂质过氧化物生成，降低心肌组织丙二醛含量，减轻缺血心肌损伤[15]；(3)冰片可明显增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，减轻心肌缺血[16]；(4)三七中的三七总皂苷可抑制心肌收缩，减缓心率，促使外周血管阻力降低，减少心肌耗氧量，同时可通过抗脂质过氧化作用提高心肌组织耐缺氧能力[17]；(5)肉桂水提物和肉桂油可增加心肌血液供应，对左心室舒张压、冠状动脉压的提升有积极作用，有助于促进心肌侧支循环开放[18]；(6)蟾酥可增加心肌营养性血流量，改善微循环，改善心肌缺血缺氧状况[19]。心宝丸与氯沙坦钾片联用可从不同途径发挥抗心肌缺血功效，促进MVA患者心绞痛症状明显缓解，CFR改善，治疗效果进一步提升，且安全性高。

本研究中研究组治疗后6周、12周血清Angptl4、Angptl2及血脂指标改善较对照组更显著，可能与心宝丸中的三七有活血化瘀作用有关。Angptl2在缺氧条件下可诱导血管生成，促使内皮细胞迁移，与心血管炎性反应及冠状动脉侧支的生成密切相关；Angptl4为脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制剂，可将活性LPL片段转化为无活性单体，不可逆抑制LPL活性，从而减少脂质吸收、泡沫细胞形成，参与脂代谢过程[20-21]。血脂异常是MVA患者常见表现，心宝丸联合氯沙坦钾片是否以Angptl2、Angptl4为作用靶点调节血脂水平可作为今后的重点研究方向。

综上所述，心宝丸联合氯沙坦钾片治疗MVA，在减轻心绞痛症状、增强CFR及调节血脂、Angptl2、Angptl4水平方面效果显著，可进一步提升疗效，治疗安全性有保障。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

赵丹华：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；刘红：提出研究思路，分析试验数据;李民强：课题设计，论文审核；蔡安盛：资料搜集整理，论文修改;张利峰：进行统计学分析