中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物临床用药点评

赵敏

(江苏省肿瘤医院，江苏省肿瘤防治研究所，南京医科大学附属肿瘤医院，江苏 南京 210009)

中性粒细胞减少是放、化疗等肿瘤治疗常见的不良反应，发热可能是此类患者发生严重潜在感染存在的唯一征象[1]。资料显示，10%～50%的实体肿瘤患者和>80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热，造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴感染相关病死率高达11.0%[2]。本文针对中性粒细胞减少肿瘤患者用药实施专项处方点评，评价临床用药合理性，以期为临床合理用药提供依据。

1 研究方法

随机抽取2015年4月—2019年3月诊断含“恶性肿瘤”、在院治疗期间出现Ⅳ度中性粒细胞减少并使用抗菌药物的病例400 例，核查医嘱，进行处方合理性点评。点评内容包括预防性用药(包括是否用药、用药种类及用法用量)、治疗性用药(包括是否用药、用药种类及用法用量、是否联合用药、联合用药种类)、是否送检、调整用药(包括是否调整用药、调整是否合理)、停药时机与治疗疗程及其他用药不合理情况等。使用WPS(2016版)进行数据统计分析。参考依据包括：中国指南及专家共识、美国感染学会(IDSA)指南、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、美国临床肿瘤学会(ASCO)指南[2-6]及相关抗菌药物使用说明书。

2 研究结果

对400 例使用抗菌药物的中性粒细胞减少患者进行专项处方点评与处方合理性分析。其中4 例因体质量信息缺失，影响危险分层评估，予以剔除，故统计总例数为396 例。

2.1 一般资料

396 例患者中，男189 例，女207 例；年龄(58±13.26)岁。原发肿瘤包括鼻咽恶性肿瘤、宫颈恶性肿瘤、肺恶性肿瘤等。中性粒细胞减少由化疗引起172 例(43.43%)，由放化疗同步治疗引起145 例(36.62%)，由放疗引起79 例(19.95%)，提示化疗对中性粒细胞的影响较大。

2.2 抗菌药物预防性用药情况

根据指南，中性粒细胞缺乏患者如存在高危因素需预防感染，推荐选用氟喹诺酮类药物。396 例患者中，272 例使用抗菌药物进行预防性用药，选用头孢菌素类药物248 例(91.18%)，与指南要求不符。另有8 例(2.94%)用药间隔不合理。

2.3 抗菌药物治疗用药情况

396 例中，226 例出现发热，均使用抗菌药物进行初始经验治疗。总体存在用药品种不合理72 例(31.86%)，用法用量不合理28 例(12.39%)，用药途径不合理8 例(3.54%)。

2.3.1 单药经验治疗

单药经验治疗患者共141 例。根据指南推荐，高危患者首选静脉单用抗假单胞菌β内酰胺类药物治疗，可选品种包括头孢吡肟、头孢他定、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯类(美罗培南或亚胺培南-西司他汀)。点评中发现单药治疗的患者使用头孢菌素类药物居多，但少数患者选用了指南未推荐的喹诺酮类药物或对假单胞菌属致病菌效果不佳的β内酰胺类，包括使用加替沙星13 例(9.22%)，莫西沙星11 例(7.80%)，美洛西林舒巴坦7 例(4.96%)，头孢唑啉1 例(0.71%)。

2.3.2 经验联合治疗

根据指南推荐，经验联合治疗可选方案包括：氨基糖苷类+抗铜绿青霉素类±β-内酰胺酶抑制剂；氨基糖苷类+广谱头孢菌素(头孢吡肟、头孢他啶)；环丙沙星+抗铜绿青霉素类。有并发症(如低血压)或疑有/确诊为抗菌素耐药时，可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物(氨基糖苷类、氟喹诺酮类和/或万古霉素)。在点评中，联合用药经验治疗患者共85 例，其中仅48 例(56.47%)患者存在并发症且用药符合指南推荐，其余37 例(43.53%)联合用药方案均不合理，其中1 例患者用药中使用了头孢地秦钠、甲磺酸左氧氟沙星、头孢哌酮钠舒巴坦钠三药联合方案，三者均为广谱抗生素，且头孢地秦和头孢哌酮均为第三代头孢菌素类，存在重复用药。

2.3.3 治疗用药调整情况

根据指南，在经验性治疗2～4 d后，应在病情变化或培养结果的指导下考虑是否进行治疗药物调整，对于确诊感染者按照药敏试验结果选择用药，对于无法解释的发热应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性革兰阴性和革兰阳性微生物以及厌氧菌，其他情况下应继续使用初始治疗方案。226 例用药患者中，仅72 例(31.86%)患者进行了病原学检查，不利于尽早明确病原菌，173 例(76.55%)治疗过程中调整了用药。在进行病原学检查的患者中，仅43 例根据病原学检查结果进行用药调整，在全部用药患者中仅占19.03%。

2.3.4 停药时机及疗程情况

396 例患者中，393 例患者在中性粒细胞计数恢复正常、感染症状和体温恢复正常时停药，仅3 例患者在抗菌药物治疗开始后要求出院，体温未恢复正常，中性粒细胞计数>0.5×109/L。

3 讨 论

专项处方点评是一种合理有效的管理方法，其主旨是通过寻找临床用药不足的规律，制订相应的改进对策，从而促进临床合理用药，保障药物治疗效果[7]。抗菌药物是临床感染性疾病的重要治疗措施，鉴于该类药物临床不合理用药问题较为普遍，细菌耐药形势严峻，原卫生部早在2011年就开始开展全国抗菌药物专项整治活动[8]。但本文针对中性粒细胞减少伴发热患者处方进行专项点评，仍然发现抗菌药物临床用药中存在不同程度的用药指证不合理、用药品种选择不合理、用法用量不合理等现象，例如有患者在开始经验治疗时就联合使用了亚胺培南西司他汀和万古霉素两种特殊级使用抗菌药物，而指南中明确指出万古霉素不是发热和中性粒细胞减少经验性抗菌治疗标准的一部分，并且其过度应用与肠球菌属和金黄色葡萄球菌属耐药之间存在流行病学联系[4]。仅在特定情形下，如存在血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据、临床疑有严重导管相关感染、任一部位的皮肤或软组织感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植、严重黏膜炎(已预防应用氟喹诺酮类且经验性应用头孢他啶治疗)等情况下，方可在发热和中性粒细胞减少的初始经验性用药中加用万古霉素或另一种有较强革兰阳性菌覆盖的药物。对于肿瘤患者，中性粒细胞减少一方面可能出现发热甚至脓毒综合征、感染性休克等严重并发症，另一方面发热、感染也常会导致化疗药物的减量或化疗延迟，最终影响抗肿瘤疗效[8]。临床用药时应注意参照相关指南，并结合地区流行病学特点等做到合理使用抗菌药物。