丹参联合硫酸镁治疗胎儿生长受限的Meta分析

兰秋丽，傅晓冬

(1.四川省妇幼保健院，四川 成都 610045;2.西南医科大学附属医院)

胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是指受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿应有的生长潜力受损，多表现为胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第10百分位[1-2]。目前缺乏有效治疗，因丹参注射液可扩张血管、降低血液黏滞度、提高携氧能力，达到改善胎盘微循环及胎盘吸收转运功能，临床上将其作为治疗胎儿生长受限的辅助药物[3-4]；而硫酸镁被证实能改善胎盘血流灌注[5]，减轻胎盘老化，促进物质转运的作用；研究表明联用丹参及硫酸镁对治疗FGR有效。本文将为数不多的临床研究进行Meta分析，为临床运用丹参联合硫酸镁治疗FGR提供循证依据。

1 对象与方法

1.1文献检索 计算机检索从建库～2019年7月的万方数据库、SinoMed、CNKI、VIP、Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science等数据库。检索词包括“胎儿生长受限” “胎儿生长缓慢”“丹参”“硫酸镁”“fetal growth restriction”“FGR” “fetal growth retardation”“magnesium sulfate”“sulfate”“magnesium”“Danshen” “salvia miltiorrhiza”。

纳入标准：(1)研究类型：上述数据库中收录的随机对照或半随机对照试验，无论是否采用盲法；(2)研究对象：确诊为FGR的患者；(3)干预措施：对照组给予常规治疗；观察组在对照组基础上加用丹参联合硫酸镁；(4)结局指标：总有效率、新生儿体质量、宫高增加量、腹围增加量、体重增加量、双顶径增加量、股骨长增加量、脐血流S/D值。排除标准：重复发表；失访或者退出；其他妊娠综合征及并发症。

1.2数据的筛选及提取 由2名研究员筛选文献，提取内容包括发表时间、第一作者、样本量、干预措施、剂量及疗程、结局指标以及试验方案中随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、有无选择性发表等其他偏倚来源。

1.3纳入文献质量评价 按Cochrane系统评价员手册(5.1.0版)对纳入文献进行质量评价，以“高风险”“不清楚”“低风险”3个等级评价，包括:(1)随机序列的产生；(2)分配隐藏；(3)盲法；(4)有无失访或退出；(5)选择性报道情况；(6)有无其他偏倚来源。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析，以风险比95 %的可信区间表示治疗总有效率的效应量，采用Q检验进行异质性检验，以均数差95 %的可信区间表示其余结局指标效应量, 采用I2值进行异质性检验，若P≥0.10、I2<50 %，则纳入研究间无统计学异质性，采用固定效模型分析；若P<0.10或I2≥50 %，则提示纳入研究间具有统计学异质性，需分析异质性可能来源，针对可能引起异质性的主要因素原则上需进行亚组分析或Meta回归分析；若分析后发现无临床异质性，乃特定因素导致则采用随机效应模型，同时进行敏感性分析方法可评估得出结论的可信度。

2 结果

2.1文献基本情况 初筛文献17篇，按纳入、排除标准逐层筛查，最终纳入文献7篇[6-12]，共613例患者，对照组300例，观察组313例。筛选流程见图1,纳入研究基本特征见表1。

图1 文献筛选基本流程图

表1 纳入文献基本特征表

2.2方法学质量评价 有2篇文献为随机对照试验，有5篇为半随机对照试验，1篇提及结局观察者采用了盲法，1篇告知患者治疗方案。评价结果见图2。

图2 质量评价图

2.3Meta分析结果

2.3.1总有效率 有4篇文献[6,9-11]比较了总有效率，文献间具有同质性(P=0.53，I2=0),采用固定效应模型结果观察组总有效率高，差异有统计学意义[RR=1.14，95 %CI(1.04，1.26)，P=0.006≤0.05]。见图3。

图3 总有效率比较森林图

2.3.2宫高增加值 有4篇文献[7-8,10-11]比较了孕妇宫高增加值，文献间有统计学异质性(P=0.03，I2=67 %)，逐一排除法进行敏感性分析得出结果稳定可。朱科峰[10]的研究系异质性主要来源，余文献间无异质性(P=0.62,I2=0)。采用随机效应模型结果观察组宫高增长更多，差异均有统计学意义[MD=0.84，95 %CI(0.62，1.05)，P<0.00001]。见图4。

图4 宫高增加值比较森林图

2.3.3孕妇体重增加值 有4篇文献[7-10]比较了孕妇体重增加值，其中2篇文章数据无效，余文献间无统计学异质性(P=0.55，I2=0)，可采用固定效应模型，结果观察组体重增长值更大，差异有统计学意义[MD=0.26，95 %CI(0.18，0.34)，P<0.00001]。见图5。

图5 体重增加值比较森林图

2.3.4双顶径增加值 有4篇文献[7-8,10-11]比较了胎儿双顶径增加值，文献间统计学异质性强(P<0.00001，I2=99 %),逐一排除法进行敏感性分析得出结果稳定可靠，采用随机效应模型结果观察组双顶径增长更多，差异有统计学意义[MD=0.97，95 %CI(0.39，1.56)，P=0.001]。见图6。由于各研究间异质性较强，该结局指标合并效应偏倚风险大。

图6 双顶径增加值比较森林图

2.3.5股骨长增加值 有4篇文献[7-8,10-11]比较了胎儿股骨长增加值，文献间无明显统计学异质性(P=0.34，I2=10 %),采用固定效应模型结果观察组股骨长增长更多，差异有统计学意义[MD=0.41，95 %CI(0.35，0.46)，P<0.00001]。见图7。

图7 股骨长增长值比较森林图

2.3.6脐血流S/D值 有5篇文献[7-8,10-12]比较了脐血流S/D值，文献间统计学异质性强(P<0.00001，I2=92 %),据疗程进行亚组分析，疗程相同的亚组中研究间无统计学异质性[(P=1，I2=0)，(P=0.53，I2=0)]，两亚组合并效应均与总合并效应一致，故异质性来源于疗程的不同；采用随机效应模型结果观察组脐血流S/D值更低，差异有统计学意义[MD=-0.59，95 %CI(-0.90，-0.28)，P<0.00001]。见图8。

图8 脐血流S/D值比较森林图

2.3.7新生儿体重 有4篇文献[7-8,10,12]比较了新生儿体重，文献间有统计学异质性(P<0.00001，I2=90 %),纳入研究异质性明显；经过分析比较可知，药物剂量乃异质性主要来源，姬立芹等[7]与吴俊萍[12]的研究中丹参及硫酸镁剂量相同，合并无异质性(P<0.00001，I2=0 %)，剂量差别越大，异质性越明显；采用逐一排除法进行敏感性分析说明结果稳定可靠，采用随机效应模型结果观察组新生儿更重，差异有统计学意义[MD=2.51，95 %CI(1.62，3.39)，P<0.00001]。见图9。

图9 新生儿体重比较森林图

2.4偏倚来源分析 由于纳入文献样本量及质量的限制，本试验无法进行发表偏倚、详细异质性来源分析，但产生异质性的原因不排除系设计方案、干预措施、测量方法、对照选择、年龄等因素所致，上述结果仍需大样本、高质量、多中心的研究加以验证。

3 讨论

FGR作为常见的妊娠相关疾病之一，是导致围产儿死亡和患病的重要原因，占死胎病因的30 %，可导致更高的早产和产时窒息的发生率，同时又是胎儿出生后的智弱、体弱及其他远期不良结局的主要原因[2，13]。目前针对FGR的治疗手段有多种，如补充营养、口服小剂量阿司匹林及分子右旋糖苷等，但其效果均较差[1，14]。2006年张红花[15]针对当时对于胎儿生长受限机制进行研究，发现胎盘血流灌注不足、血液黏滞、胎盘老化致胎盘功能失调等，对症运用丹参、黄芪、麦冬等传统无不良反应中药治疗胎儿生长受限，研究证明疗效显著，其中丹参系主导药物，黄芪、麦冬系辅助药物，之后针对丹参治疗胎儿生长受限的运用及研究逐渐增多。而硫酸镁作为妊娠期高血压疾病解痉的首选药物，已被证实对子宫动脉、脐血管及胎盘血管均有解痉作用，因此亦被推荐用于FGR的治疗；同时针对妊娠小于32周的胎儿可常规使用硫酸镁保护胎儿脑神经，减少远期神经系统并发症。硫酸镁针对胎儿的安全性得到广泛认可，所以联用硫酸镁及丹参是目前治疗胎儿生长受限理论上较为合理且安全的治疗方案。钟湘平[5]也在研究中证实联用硫酸镁和丹参对比单用丹参效果更显著。针对目前尚无有效治疗措施，而又对围产儿预后影响较大的FGR，通过Meta分析证实丹参联合硫酸镁有效，为临床治疗提供询证依据。

本研究Meta分析证实，研究组总有效率、宫高增长值、双顶径增长值、孕妇体重增加值、股骨长增长值、新生儿体重及胎盘质量均高于对照组，脐动脉S/D值低于对照组；仅1篇文献比较了两组患者腹围增加值，无法进行Meta分析，单个研究结果提示观察组腹围增加值高于对照组，差异具有统计学意义，表明在常规治疗的基础上加用丹参联合硫酸镁治疗胎儿生长受限优于常规治疗；在脐血流S/D值的观察中发现加用丹参联合硫酸镁可改善胎儿血供，但其结果受疗程影响。

本研究不足在于仅纳入7篇文献，各结局指标纳入研究数在5篇之内，仅一项结局指标可进行亚组分析或Meta回归分析，余指标均不可进行发表偏倚、亚组分析或回归分析，故对文献之间有明显统计学异质性的结局指标合并效应偏倚风险大。目前丹参及硫酸镁治疗胎儿生长受限在剂量、疗程、疗效评估等尚无统一标准，导致实验方案设计存在诸多局限，诸如胎儿腹围乃评价FGR的重要指标，本文研究中仅纳入1篇文献统计该结局指标，仍期待更多大样本、设计方案合理的研究加以论证。

综上所述，Meta分析证实在常规治疗的基础上加用丹参联合硫酸镁治疗更有效，结合胎儿生长受限发病机制和药理作用支持该结论，故可推荐用于临床胎儿治疗。