丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗小儿颅脑损伤后继发性癫痫临床观察

张景杰 蔡西国

1）商丘市第三人民医院，河南 商丘 476000 2）河南省人民医院，河南 郑州 450003

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是临床常见急性创伤，损伤后继发癫痫是继发于TBI的反复的、自发性癫痫发作，是颅脑损伤常见并发症之一。癫痫的发生主要是脑部神经元出现高度同步化，表现为异常放电的一种综合征，多具有自限性［1-2］。癫痫的疾病特征主要为刻板性、短暂性、发作性、反复性的中枢神经系统功能障碍，癫痫发作时，患儿全身会出现强直阵挛反应，脑组织会出现缺血以及缺氧，因为神经元对缺血及缺氧具有非常高的敏感度，所以癫痫发作很容易损伤神经元［3-4］。药物一直是当前控制癫痫发作的重要方法，研究显示［5-7］使用抗癫痫药物治疗后约为70%的癫痫患者可有效控制疾病，30%左右的患者治疗效果欠佳，因此，对于颅脑损伤导致的继发性癫痫，选择合适的抗癫痫药物非常重要，这也是目前临床研究的重点［8］。研究发现丙戊酸钠在减小动作电位的时候有助于切断Na+通道，能够使癫痫发作时候的放电时程显著降低，它属于单糖基石旋硫代物，可以有效地预防癫痫发作［9］。左乙拉西坦则可以阻断前神经递质、突触前膜蛋白的相互结合，有助于抑制GABA神经元，可以防止中轻度癫痫患者其认知功能损伤，从而补充脑细胞能量，对于癫痫具有较好的控制效果［10-11］。左乙拉西坦是具有渗透性强的一类化合物，溶解迅速，口服吸收度高，生物利用度超过90%，药物服用后0.5～1.3 h能够达最高血药浓度，持续用药2 d后就能够维持稳定的血药浓度，且穿透血脑屏障的难度小，临床证实有良好控制癫痫效果［12-13］。本研究分析丙戊酸钠、左乙拉西坦两种药物在治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2014-01—2019-02商丘市第三人民医院收治的87例颅脑损伤后继发性癫痫患儿为研究对象，联合组44 例，男26例，女18例，年龄2～11（6.38±3.90）岁；对照组43例，男23例，女20例，年龄2～10（6.59±3.14）岁。2组年龄、性别等对比差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：符合癫痫诊断标准［14］；治疗前癫痫每月发作次数≥3 次，病程1 a 以内；参与研究前未接受过任何抗癫痫药物治疗；获得家长知情同意。排除标准：由非颅脑创伤原因引起的癫痫；原发性癫痫；伴有进行性神经系统疾病；伴颅内感染；智力发育及运动功能障碍存在异常；炎性、慢性感染性疾病；凝血功能障碍；心脑血管疾病；肝功能障碍；药物过敏；精神障碍；对左乙拉西坦、丙戊酸钠药物过敏者；依从度过低，无法保证治疗及随访的顺利进行［15］。本组研究经我院伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。

1.2 方法2组入院后均给予脱水、降颅压及抗感染、对症支持治疗等综合治疗后行开颅手术治疗，对照组在此基础上给予丙戊酸钠［商品名：德巴金丙戊酸钠缓释片，批准文号：国药准字H20010595，生产企业：赛诺菲（杭州）制药有限公司）］治疗：初始服用剂量为15 mg/（kg·d），2～3次/d。如患儿可以耐受，每周增加一次剂量，每次增加5～10 mg/（kg·d），直到癫痫治愈或患儿无法耐受后停药。联合组在对照组用药基础上联合左乙拉西坦［（商品名：开浦兰，批准文号：国药准字J20160085，生产厂家：UCB Pharma S.A。（比利时）］。治疗，初始剂量20 mg/（kg·d），2次/d，间隔1周提升剂量10 mg/（kg·d），治疗维持剂量为30～40 mg/（kg·d）。

1.3 评价指标

1.3.1 炎症因子：在治疗前、治疗6 个月后分别测定2组患儿炎症因子白介素素-6（IL-6）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平，分别抽取2 mL 清晨空腹状态下的静脉血液标本，分离后留取血清，置于-70 ℃冰箱中保存待测，其中IL-6 指标通过酶联免疫吸附法进行测定，hs-CRP通过免疫比浊法进行测定。

1.3.2 神经功能：于治疗前、治疗3、6 个月后分别应用神经功能缺损评分量表（NIHSS）评价2 组患儿的神经功能，包括意识程度、眼球运动、视野、面部肌力、上肢运动、下肢运动等11 项，总分0～42 分，得分与神经功能为反比关系［16］。

1.4 疗效标准治愈：治疗6个月后癫痫完全不再发作，炎症因子水平恢复正常，其他症状、体征恢复正常；好转：治疗6个月后癫痫发作频率下降＞50%，炎症因子水平接近正常水平；无效：治疗6个月后癫痫发作频率下降＜50%，炎症因子水平仍明显异常，其他症状、体征甚至较治疗前更明显［17］。总有效=治愈+好转。

1.5 统计学方法所有数据采用SPSS 22.0统计学软件处理，计数资料以率为（%）表示，行χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后炎症因子IL-6、hs-CRP水平比较联合组治疗前IL-6、hs-CRP 指标水平与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），联合组治疗后IL-6、hs-CRP 水平均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2组治疗前后IL-6、hs-CRP水平比较 （±s）Table 1 The changes of IL-6 and hs-CRP levels before and after treatment were compared between the two groups （±s）

表1 2组治疗前后IL-6、hs-CRP水平比较 （±s）Table 1 The changes of IL-6 and hs-CRP levels before and after treatment were compared between the two groups （±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别联合组对照组t值P值n 44 43 IL-6（ng/L）治疗前59.16±10.38 57.93±11.25 0.230 0.597治疗后45.15±8.90*50.34±9.67*2.606 0.011治疗前25.19±8.31 25.27±7.49 0.047 0.963 hs-CRP（mg/L）治疗后13.66±3.59*16.86±4.40*3.721 0.000

2.2 2 组治疗前、治疗3 个月及6 个月后神经功能评分比较联合组治疗前神经功能评价结果与对照组差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月及6个月后联合组神经功能评分均明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前、治疗3个月及6个月后神经功能评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of neurological function scores between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment （scores，±s）

表2 2组治疗前、治疗3个月及6个月后神经功能评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of neurological function scores between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment （scores，±s）

注：与组内治疗前比较，*P＜0.05

组别联合组对照组t值P值治疗6个月后13.65±3.29*16.67±3.74*4.001 0.000 n 44 43治疗前23.65±5.91 24.04±6.33 0.297 0.767治疗3个月后17.55±4.02*20.19±4.27*2.970 0.004

2.3 2 组总有效率比较联合组联合接受两种药物治疗的总有效率为90.91%，明显高于单一接受一种药物治疗的对照组（76.74%），组间对比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组总有效率比较 ［n(%)］Table 3 Comparison of total effective rate of two groups ［n(%)］

3 讨论

颅脑损伤是神经外科多发病，病死率及残疾率均高，虽然随着医学技术的进步，颅脑损伤的临床救治率逐渐提升，但部分患儿仍会出现多种并发症，继发性癫痫是发生率较高的一种［18-19］。癫痫持续存在时间越长，对患儿脑部形成的损伤越大，可逆性越小，加上小儿本身耐受性较差，继发性癫痫发生后如果未得到及时控制，可能威胁患儿生命安全［20］。研究发现癫痫如果持续1 h以上，机体内环境的稳定性会受到严重破坏，转入癫痫失代偿期，仅应用基础抗癫痫药物无法对抽搐形成有效控制，进而会进展为难治性癫痫持续状态，导致中枢神经系统出现不可逆性的严重损伤，使颅脑损伤病情进一步加重，甚至对患儿生命安全存在直接威胁［21-22］。据临床研究表明，癫痫具有非常复杂的发病机制，癫痫发作应与神经胶质细胞的改变以及离子通道神经递质具有一定的关系，同时还与中枢神经系统抑制间与兴奋的不平衡等相关［23］。所以，必须选择效果迅速且明显、呼吸循环抑制作用微弱的强效、安全药物进行治疗。

丙戊酸钠具有不同程度的对抗多种方法引起惊厥的作用，能够对癫痫患者失神小发作、原发性大发作起到显著的治疗效果，具有治疗运动障碍、热性惊厥、抗癫痫等作用，是一种不含氮的广谱抗癫痫药。丙戊酸钠能够使神经元的兴奋性显著降低，同时使抑制性神经递质g-氨基丁酸（GABA）的浓度升高来控制癫痫的发作［25］。丙戊酸钠可减少g-氨基丁酸降解，增加g-氨基丁酸合成，进而升高一致性神经递质g-氨基丁酸，降低神经元兴奋性，从而抑制癫痫发作［27］。此外多个研究发现，丙戊酸钠能够与血液中大部分血浆蛋白结合，其主要分布于细胞外液，对难治性癫痫的治疗效果也非常好，疗效显著且口服吸收较快［24］。但长期临床观察发现，对癫痫患者的治疗过程中单用一种药物治疗，患者的肝脏功能容易被损伤，很多患者氨基转移酶和血清碱性磷酸酶出现升高。左乙拉西坦临床安全性较高，不干扰正常神经元兴奋性，且能够选择性地抑制癫痫发作传播癫和痫样突发放电超同步性，是一种吡咯烷酮衍生类药物［26］。左乙拉西坦在治疗小儿癫痫时药理作用：运用负性变构剂，接触甘氨酸能和GABA 能神经元抑制；在高电压状态下激活，结合脑中突触SV2A 囊泡蛋白，形成N-型钙通道，抑制CA1 海马区椎体神经元。

研究发现丙戊酸钠不管是作为二线用药、三线用药，还是作为四线用药，用于小儿或成人癫痫治疗中均能够保证良好耐受性，有效控制癫痫［28］。不过因为癫痫的致病原因不同，针对颅脑损伤引起的癫痫，单用丙戊酸钠无法获得满意效果［29］。所以当前临床一直致力于寻求其他更为有效的药物。本研究联合组在丙戊酸钠治疗的基础上联合应用左乙拉西坦治疗，经过6 个月的治疗发现，总有效率为90.91%，明显高于单一接受一种药物治疗对照组的76.74%（P＜0.05），表明联合两种药物治疗能够较单一应用丙戊酸钠治疗能够更明显控制癫痫的发作，获得更满意的临床效果。

本研究还显示，联合组在治疗6个月后炎性指标IL-6、hs-CRP 水平均低于对照组（P＜0.05），治疗3个月、6个月后神经功能评分明显低于对照组（P＜0.05），表明联合应用丙戊酸钠、左乙拉西坦治疗小儿继发性癫痫，能够对机体炎症水平形成更明显控制，同时可以使患儿神经功能得到更大程度改善，患儿整体治疗效果更高。分析左乙拉西坦用于颅脑损伤继发癫痫治疗中的作用机制，主要包括其可以结合脑内突触囊泡蛋白SV2A，左乙拉西坦结合SV2A 后在脑内的亲和性非常高，同时联系癫痫性放电的抑制状况；左乙拉西坦能够对海马CA1 区锥体神经元高电压激活的N2型钙通道形成抑制［30-33］；左乙拉西坦能够将负性变构剂对甘氨酸能、γ-氨基丁酸能神经元的抑制解除，使中枢抑制作用更为突出；左乙拉西坦能够对大脑皮质γ-氨基丁酸受体下调形成阻断，同时可以在海马部位留存下调后的受体，使神经元回路受γ-氨基丁酸的抑制更为明显［31］。

小儿颅脑创伤后继发性癫痫接受丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗能够更明显控制机体炎性状态，改善神经功能，提升临床治疗效果。