高血清维生素B12与临床相关疾病的研究进展

邱翠平 综述，全香花，张好男，金莉莉△ 审校

(1.延边大学药学院，吉林 延吉 133002；2.青岛大学附属医院药学部，山东 青岛 266003)

维生素B12(钴胺素)是目前发现的唯一含有金属元素的水溶性维生素[1]，其仅由微生物合成，存在于多种动物性食品中，包括动物肝脏、肉类、鱼虾、奶制品和蛋类等[2]。高血清维生素B12是一种常见且被低估的生物异常现象，甚至比维生素B12缺乏更为严重。人体内血清维生素B12水平升高可能反映体内存在某些疾病或事先补充了维生素B12的情况。JAMMAL等[3]的一项回顾性研究证明了高血清维生素B12发生的高频率,该研究在3 702例住院患者中发现12%的患者维生素B12水平升高，而只有10%的患者维生素B12缺乏。随着研究的深入，引起高血清维生素B12的病因主要是严重的疾病，并具有潜在的临床意义。

1 维生素B12在肠内的吸收过程

维生素B12在人体内以结合蛋白的形式存在，其主要通过主动吸收进入机体。维生素B12经口摄入后以游离状态或与动物蛋白结合的形式进入胃，与唾液和胃黏膜壁细胞分泌的转钴胺素蛋白(HC)结合形成HC-钴胺素复合物[1]。HC-钴胺素复合物进入十二指肠后，HC被胰蛋白酶降解,钴胺素则游离出来,与胃壁细胞分泌的内因子(IF)结合,形成IF-钴胺素复合物[4]。之后进入回肠，复合物在回肠末端与肠上皮细胞表面蛋白(cubbilin)结合后通过内吞方式进入肠上皮细胞,大约60%的维生素B12是通过该途径吸收的[4-5]。未结合的钴胺素也可以通过被动扩散渗透到组织中。

2 维生素B12的运输、摄取和储存过程

钴胺素转运蛋白(TCB)有3种，分别为TCBⅠ、Ⅱ、Ⅲ，钴胺素只有与TCBⅡ结合，才能被细胞表面受体识别进入细胞[1]。因此游离钴胺素在肠上皮细胞中被释放并进入血液循环中，一部分与TCBⅡ结合,形成钴胺素-TCBⅡ复合体；而血液中的大部分维生素B12与HC结合储存在肝脏中[2]。TCBⅡ是在肠细胞中合成的，从回肠吸收6%～20%的内源性维生素B12并进入血液，以及通过受体介导的内吞作用进入其他细胞。因此，只有与TCBⅡ结合的维生素B12可用于细胞摄取并运输到全身各种组织,称为活性维生素B12[6]。相比之下，HC可与80%～94%的内源性血清维生素B12结合，且HC-钴胺素复合物无法进入细胞，会被长期储存在肝脏内。而在成人肝脏中维生素B12的总贮量为4～5 mg[1]，可满足几年的日常需求[7-8]。

3 引起高血清维生素B12的相关疾病及其病理机制

3.1相关实体瘤 在一些研究中表明，某些实体瘤患者的血清中具有较高浓度的维生素B12。ARENDT等[9]进行了一项为期12年的纵向研究，证实了癌症与高血清维生素B12之间存在显著关系。其中主要的癌症是肝细胞癌和继发性肝肿瘤、乳腺癌、结肠癌、胃癌和胰腺肿瘤等[10]。而最近一系列研究报告表明，血清中维生素B12升高也存在于前列腺癌[11-12]和肺癌患者中[13]。一项前瞻性队列研究显示，380例高维生素B12的患者中，12.4%患有实体瘤[14]。可见维生素B12升高与实体瘤之间的关联具有重要价值，因此其可用作筛选实体瘤的生物学标记[15]。

近年来的研究发现，高血清维生素B12与癌症，尤其是与转移性癌症有关。在2018年的一项多转移性乳腺癌研究中证明了血清维生素B12水平升高[16]。最近，URBANSKI等[15]的研究中，非转移性癌的优势比(OR)为1.96，转移性癌的OR为4.21，而且实体瘤的发生率随维生素B12水平的升高而增加(P<0.000 1)，尤其是在转移癌的情况下，维生素B12浓度超过1 250ng/L的为45.4%。并且研究发现与维生素B12升高最相关的实体瘤转移部位为胰腺、结肠或直肠、肺、前列腺、尿路上皮和骨骼及肝等，并且高维生素B12在肝和骨转移中更为频繁，OR分别为4.9和3.1[15]。

从预后角度看，在一些情况下，特别是肝脏肿瘤大小与血清中维生素B12升高程度之间的相关性表明，血清维生素B12水平可能是预后不良的肿瘤标志[2,9]。在肝肿瘤中，血清维生素B12升高发生的相关机制可能与癌细胞过度合成TCB有关[17]。而在其他实体瘤中，高血清维生素B12主要与肿瘤过度合成钴胺或白细胞增多反应引起的高HC水平有关[7]。因此，血清中维生素B12水平升高与实体瘤之间的联系存在重大的价值，并且对潜在疾病的预后至关重要。

3.2相关血液系统疾病 高血清维生素B12在血液系统疾病中可能是严重甚至危及生命的疾病迹象。导致血清维生素B12水平升高有关的血液系统疾病包括恶性血液病和短暂性和(或)反应性血液学异常。ZULFIQAR等[18]的研究证实了高维生素B12与老年患者血液系统疾病相关且具有高5.7倍的高风险。进而，GAVARS等[2]在一项针对79 524例患者的回顾性研究中报告了维生素B12明显升高与骨髓细胞谱系起源的肿瘤血液学疾病之间的强烈关联，并表明当排除肝脏和肾脏疾病时，维生素B12可作为骨髓性白血病的潜在诊断标记。引起血清维生素B12水平升高的相关血液系统疾病主要包括慢性粒细胞白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、嗜酸性粒细胞增多症(HES)、骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症(ET)和真性红细胞增多症(PV)等。表1概括了高血清维生素B12与血液系统疾病中维生素B12水平升高程度、病理机制及其潜在的临床意义。

表1 高血清维生素B12在相关血液系统疾病中的潜在临床意义

3.3相关肝、肾疾病 肝脏在维生素B12的储存中扮演着一个重要的角色，因此肝脏损伤严重影响着血清中维生素B12的浓度变化。在一项高维生素B12住院患者的多中心研究中，报告了肝脏疾病患者中血清维生素B12水平升高，并证实了高血清维生素B12具有高患病率[14]。在酒精性肝炎中，高血清维生素B12与肝病严重程度和死亡率之间存在相关性，这种现象可能是由肝脏细胞溶解过程中维生素B12的释放和(或)储存在肝脏中的维生素B12泄漏到循环中所引起的[22]。即使没有肝病,酗酒也与血清维生素B12升高相关[18,22-23]。就肝硬化而言，肝硬化患者血清中维生素B12浓度的增加与肝组织衰竭程度有关，可达到参考值上限的4～5倍。SUGIHARA等[24]的研究发现病毒性肝病患者中高血清维生素B12与疾病严重程度和预后有关，并且肝硬化患者的血清维生素B12水平显著高于慢性肝炎(P=0.029)。在肝硬化中，其病理机制是肝细胞对HC-钴胺复合物的摄取减少，从而导致血清中维生素B12的水平升高。

高血清维生素B12与肾功能不全的联系在几项研究中得到了验证。JAMMAL等[3]证明了高血清维生素B12与间质性肾炎之间的显著关系(OR=2.7)。MCMAHON等[25]的研究证实了慢性肾病患者的血清维生素B12水平升高。最近，另一项研究也证明了钴胺水平与老年人急性肾衰竭之间存在显著关系(P=0.000 2),而这一发现的生理病理机制是TCB的血清累积[26]。这些研究表明了这一观点，但还是有必要进行进一步研究，以避免在肾功能不全的情况下发现血清中维生素B12过多的严重疾病。

3.4其他

3.4.1炎症 血清维生素B12水平升高与炎症疾病的活动有关。党海燕[17]的研究表明，炎症可导致维生素B12水平升高。CORCORAN等[27]研究了维生素浓度与炎症之间的关系，并发现C反应蛋白与维生素B12浓度升高呈正相关。此外，在骨外科手术后有症状性静脉血栓栓塞(VTE)的老年患者[28]、脑瘫儿[29]和肺炎患者[30]的研究中也发现维生素B12水平升高与炎症相关。维生素B12升高和维生素B12结合分子的变化以前曾被描述为与感染有关。在一篇报道中表明维生素B12水平与短期内乙型肝炎病毒感染的疾病严重程度和死亡率相关[17]。在以前的研究中发现高血清维生素B12与羌虫病和严重疟疾感染相关。一种可能的解释是维生素B12在感染过程中作为急性期蛋白和(或)细菌产物，因为已经表明通常导致人类感染的细菌能够产生维生素B12[31]。这些感染病例中短暂升高的血清维生素B12可能与炎症有关，但还需要进一步研究。有研究推测炎症导致维生素B12升高的病理机制是TCBⅡ在急性炎症阶段的增加[25]。

3.4.2自身免疫系统疾病 在免疫系统疾病中，LENG等[32]的研究发现系统性红斑狼疮使维生素B12水平升高。而BOWEN等[33]的研究中发现，自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)患者的血清维生素B12水平明显高于对照组和健康相关组，并且ALPS患者中发现的维生素B12水平升高是由于HC淋巴细胞表达增加所致。一项研究中还发现，因血清维生素B12结合蛋白免疫复合物的存在而显示出高血清维生素B12[34]。据报道，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、斯蒂尔氏病(AOSD)的病例中出现过这种情况[26]。其他一些文献也报道了自身免疫系统疾病可使维生素B12水平升高，但尚未建立相关联系。

3.4.3过量摄入维生素B12日常生活中人们在使用维生素制剂和膳食补充剂来预防或治疗疾病时，可能导致血清维生素B12升高。REMACHA等[34]的研究中报告了血清中维生素B12水平升高与维生素B12治疗有关。在一项研究中发现长期接受慢性胃肠外营养的患者血清B12浓度升高，其维生素B12摄入量过多可能会导致产生抗TCBⅡ自身抗体，从而导致TCBⅡ清除率降低[17]。自身抗体对TCBⅡ存在的情况下，TCBⅡ通过减少维生素B12长期治疗中形成的复合物而导致血清中TCBⅡ水平升高，从而引起维生素B12水平升高。在一个因恶性贫血而接受过量钴胺摄入治疗的患者出现维生素B12浓度升高的病例中观察到这种自身免疫机制[35]。因此，在使用维生素B12来预防或治疗疾病时应注意控制维生素B12的剂量，并定期监测维生素B12的血药浓度，以防止血清中维生素B12过量。

4 小 结

综上所述，本文总结了血清中高维生素B12与疾病之间已知的关联。现研究发现高血清维生素B12主要与相关实体瘤、血液系统疾病、肝和肾脏疾病、炎症和自身免疫系统疾病和过量摄入等之间具有相关性，并且还与预后不良有关。但高维生素B12也许与许多其他知之甚少的疾病之间也存在一定的相关性，这就需要进一步的发现与研究。而对于疾病，早期诊断是治疗的关键。因此，在上述疾病中，还需要进一步研究高血清维生素B12是否可以作为早期诊断的生物标记，并且是否具有临床适用性，从而达到早诊断、早治疗的目的。