乳双歧杆菌Bb12辅助治疗儿童功能性便秘疗效分析

杜 娟，徐 莉，牟娅妮，周亚红，许可青

0 引 言

便秘是儿童的常见病，主要表现为排便次数减少、粪便干硬、排便困难等，我国患病率约是3.80%～29.60%[1]，分为功能性便秘(functional constipation，FC)和器质性便秘，其中FC占儿童便秘的90%以上[2-3]。FC与不良的排便习惯、遗传、饮水量不足、膳食纤维摄入过少、活动量少、肠道菌群失衡、精神负担大等多种因素相关[4-6]，主要治疗为解除粪便嵌塞、缓泻剂、饮食指导及排便训练等，经过正规治疗的FC儿童，约50%在5年内痊愈并停药，80%的儿童在10年内痊愈，少数患儿便秘症状可持续到青春期甚至成年[7]。乳果糖是一种渗透性泻药，疗效肯定，安全性高，常用于各个年龄段便秘的治疗[8]。益生菌被广泛应用于艰难梭菌感染、炎症性肠病、便秘、腹泻、代谢性疾病、过敏性疾病、呼吸道感染，甚至抑郁症等[9-11]。一些研究表明，乳双歧杆菌Bb12治疗成人便秘存在疗效[10]，但对儿童FC疗效报道较少，故本文主要对比Bb12联合乳果糖及乳果糖治疗儿童FC的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2018年3月至2019年7月期间就诊于常州市第七人民医院便秘门诊的FC患儿，纳入标准为0～6岁，符合罗马Ⅳ诊断标准，并排除慢性病或重大医疗问题的患儿。根据随机对照表将研究对象分为联合组及对照组。联合组给予Bb12及乳果糖联合治疗,对照组给予乳果糖治疗。治疗期间有2名对照组儿童因疗效欠佳转至联合组，联合组38例，对照组32例。2组年龄、性别、便秘病程、排便频率、粪便含血丝情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(批准号：2018-ky-021)，充分告知患儿父母该临床试验细节，父母同意并签署书面知情同意书。

表1 入组功能性便秘儿童一般情况比较

1.2 治疗方法2组均治疗4周。乳果糖剂量为：<1岁5 mL/次，1～3岁7.5 mL/次，3～6岁10 mL/次，每日1次，早晨口服，可根据腹泻及便秘情况，进行适当调整。Bb12剂量为：每次6滴，每日1次，早晨口服，约10亿活菌数。治疗期间停用其他药物。

1.3 观察指标使用调查问卷获取患儿基本信息(姓名、出生年月、身高、体重等)，使用随访表格获取患儿治疗后4周内服药情况(是否服药、具体剂量、有无不良反应等)和便秘情况(病程、排便频率、粪便的Bristol分型、便秘伴随症状等 )，每2周便秘门诊随访。并电话随访患儿治疗后第8周的便秘情况。临床疗效评价主要根据排便频率及大便性状分为：①完全缓解：自主排便频率>2次/周，Bristol分型>Ⅱ型，无排便困难及便血。②无效：仍符合罗马Ⅳ诊断标准。③改善：不符合罗马Ⅳ诊断标准，未达到完全缓解。比较2组治疗第4周和第8周的临床疗效，总有效率=(完全缓解+改善/总例数)×100%。大便性状评估采用Bristol粪便分型标准：Ⅰ型(1分)：粪便为颗粒硬球状；Ⅱ型(2分)：粪便表面凹凸，香肠状；Ⅲ型(3分)：粪便表面有裂痕，且为香肠状；Ⅳ型(4分)：粪便表面光滑，性状象蛇或香肠一样；V型(4分)：柔软块状，断边光滑；VI型(5分)：糊状大便，粗边蓬松块；VII(5分)：无固体状，水状。观察患儿服药期间有无出现恶心、呕吐、腹胀、皮疹等药物不良反应,并分析其与观察药物的相关性。

2 结 果

2.1 一般情况比较联合组患儿抗拒排便表现较对照组更为显著(73.68%vs36.67%,P<0.05)，表现为拒绝使用马桶、扣留行为、排便时哭闹或尖叫等。67例(95.71%)入组患儿家长记录了治疗后4周内的患儿服药情况、排便情况，并且完成便秘门诊回访，另有3例患儿并未坚持记录上述信息，仍坚持门诊或者电话随访。

2.2 排便频率变化联合组治疗后3周内每周排便频率均显著增加(P<0.05)，第4周增加无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗后第1周排便频率显著增加(P<0.05)，后续3周增加差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第3周及第4周，联合组排便频率高于对照组(P<0.05)。上述结果提示BB12联合乳果糖及单用乳果糖治疗均能有效增加FC患儿的排便频率，1周内即可见效，BB12联合乳果糖对比单用乳果糖更有效且平稳地增加排便频率。见表2。

表2 入组功能性便秘儿童治疗前后排便频率情况比较次/周)

2.3 粪便性状变化治疗前联合组粪便Bristol分型平均为Ⅰ-Ⅱ型，对照组为Ⅱ-Ⅲ型，联合组较对照组粪便性状更为干燥坚硬(P<0.05)。联合组治疗后4周内每周粪便均有显著软化(P值分别为<0.001、0.004、0.123、0.002)；对照组粪便性状于治疗后第1周迅速变软，后续3周无明显变化(P值分别为<0.001、0.015、0.067、0.161)。提示Bb12联合乳果糖及单用乳果糖治疗FC均能有效软化粪便，其中Bb12联合乳果糖更平稳地软化粪便。治疗后第4周2组粪便Bristol分型平均为Ⅳ型，较治疗前显著软化(P<0.05)，2组间比较差异无统计学意义(P=0.527)。见表3。

表3 入组功能性便秘儿童治疗前后粪便Bristol分型情况分/次)

2.4 临床疗效治疗后第4周，2组临床疗效比较差异无统计学意义(P=0.295)；治疗后第8周，联合组临床疗效优于对照组(P<0.01)。见表4。表明Bb12联合乳果糖对比单用乳果糖治疗儿童FC，治疗第8周临床疗效更为显著。

表4 入组功能性便秘儿童治疗后临床疗效对比[n(%)]

2.5 不良事件2组治疗过程中家长未汇报不良事件。

3 讨 论

FC发病率高，造成患儿排便困难，甚至大便失禁、肛裂、排便恐惧、腹痛，对孩子的身心健康造成危害。治疗FC的主要目标是软化大便、增加排便次数。本研究纳入了70例FC儿童，联合组给予Bb12联合乳果糖治疗，对照组给予乳果糖治疗，联合组及对照组患儿在治疗后排便频率增加，粪便较前软化，其中BB12联合乳果糖对比单用乳果糖治疗FC更有效且平稳地增加排便频率。2组间软化粪便作用差异无统计学意义，但是联合组软化粪便作用更为平缓。2组治疗后第4周临床疗效差异无统计学意义，联合组治疗后第8周临床疗效优于对照组。

乳果糖常用于便秘的治疗，其不能在胃和小肠中被吸收，但在结肠内可以作为益生元，被肠道菌群分解产生氢气、短链脂肪、甲烷等。有研究发现乳果糖可改变肠道菌群的多样性，促进双歧杆菌等益生菌的生长[12]，致结肠中pH值的降低和短链脂肪酸的增加[13]。

益生菌在足量给予的时候，带给人体好处，同时存在菌株特异性，部分益生菌被证实治疗便秘存在疗效[14]。例如，Bu等[15]对比了干酪乳杆菌Lcr35、氧化镁和安慰剂治疗儿童便秘4周后的疗效，发现Lcr35疗效接近氧化镁，但减轻腹痛的作用更佳；Coccorullo等[16]研究发现罗伊氏乳杆菌DSM 17938较安慰剂能提高便秘婴儿的排便频率；Sadeghzadeh等[17]对比了乳果糖加上7种益生菌与乳果糖加安慰剂对儿童便秘的疗效，2组的排便频率和粪便稠度均改善，但乳果糖加益生菌组更为显著。另外，研究发现Bb12治疗成人便秘能增加排便次数[10]，Eskesen等[18]将1248名健康人纳入随机双盲对照试验，对比Bb12和安慰剂，发现每日摄入10亿活菌的Bb12能增加排便次数。

益生菌治疗便秘的机制可能与调节肠道菌群有关，部分肠道菌群可以促进肠道蠕动，但机制尚未明确，存在不同的假说[19]：①肠道菌群发酵食物后会改变肠道的pH，低pH可促进肠道蠕动；②肠道菌群产生的气体可影响肠道平滑肌收缩；③肠道菌群的代谢产物可通过调节肠道渗透压来增加肠内容物；④肠道菌群的代谢产物可直接作用于肠道平滑肌，如粪球菌、柔嫩梭菌会代谢产生丁酸，丁酸既可抑制结肠平滑肌收缩而引起慢传输型便秘，又可刺激肠对水的吸收而导致粪便干硬。

本研究结果显示，短期口服益生菌治疗儿童FC临床疗效较明显，与前期其他相关报告相符[19]，究其原因，年龄越小，肠道功能发育尚未完善，肠道菌群功能状态容易受外界影响，与成年人相比，更容易出现肠道菌群失调，相对口服益生菌可以迅速建立正常肠道菌群，积极参与生理功能调节，起效快，同时与乳果糖的协调作用也明显提高了临床疗效。

本研究样本量较少，非双盲研究，存在信息偏倚可能，有待扩大样本量，随访长期疗效，并且进一步研究Bb12对FC儿童肠道菌群的影响。