5-氨基酮戊酸光动力联合低剂量异维A酸治疗重度痤疮疗效及安全性分析

王薇　范秀红

[摘要]目的：觀察5-氨基酮戊酸光动力联合低剂量异维A酸胶囊治疗重度痤疮的安全性及疗效。方法：将入选的90例患者按就诊顺序分为异维A酸组、光动力组及联合组，每组30例。异维A酸组予异维A酸胶囊0.25mg/kg·d，疗程12周;光动力组予5-氨基酮戊酸光动力治疗，每周1次，共4次;联合组予异维A酸胶囊0.25mg/kg·d，疗程12周，联合光动力4次治疗。比较三组治疗后4周、12周的有效率及不良反应情况，评判临床疗效及安全性。结果：治疗4周后，光动力组与联合组有效率均高于异维A酸组（均P<0.05）;治疗12周后，联合组有效率高于光动力组及异维A酸组（均P<0.05）。治疗过程中，红斑、疼痛在光动力组及联合组中发生率高于异维A酸组（均P<0.05），唇炎在异维A酸组及联合组发生率高于光动力组（均P<0.05），干燥脱屑、血液学、湿疹及色素沉着的发生率三组比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论：5-氨基酮戊酸光动力联合低剂量异维A酸递减疗法治疗重度痤疮疗效确切，起效快、远期疗效佳，且不良反应轻，值得临床应用推广。

[关键词] 5-氨基酮戊酸;异维A酸胶囊;重度;寻常痤疮;安全性

[中图分类号]R758.73+3    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）10-0097-04

Effectiveness and Safety Analysis of 5-Aminoketovaleric Acid Combined with Isotretinoin in the Treatment of Severe Acne

WANG Wei，FAN Xiu-hong

（Department of Dermatology， Affiliated Haikou Hospital of Xiangya Medical College， Central South University， Haikou 570208， Hainan，China）

Abstract： Objective  To observe the safety and effectiveness of 5-aminolevulinic acid photodynamic combined with low-dose isotretinoin capsules in the treatment of severe acne. Methods The selected 90 patients were divided into isotretinoin group， photodynamic group and combination group according to the order of treatment， with 30 cases in each group. The isotretinoin group was given isotretinoin capsules 0.25 mg/kg·d for 12 weeks. The photodynamic group was treated with 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy once a week for a total of 4 times. The combined group was given Isotretinoin capsules 0.25 mg/kg·d for 12 weeks combined with photodynamic therapy 4 times. The effective rates and adverse reactions of the 3 groups after 4 weeks and 12 weeks of treatment were compared to evaluate the clinical efficacy and safety. Results  After 4 weeks of treatment， the photodynamic group and the combination group had higher effective rates than the isotretinoin group （all  P<0.05）. After 12 weeks of treatment， the effective rate of the combined group was higher than that of the photodynamic group and the isotretinoin group （all P<0.05）. During of treatment， the incidence of erythema and pain in the photodynamic and combination groups was higher than that in the isotretinoin group （all P<0.05）. The incidence of cheilitis in the isotretinoin group and the combination group was higher than that in the photodynamic group （all P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence of dry desquamation， hematology， eczema and pigmentation among the three groups （all P>0.05）. Conclusion 5-Aminolevulinic acid photodynamic combined with low-dose isotretinoin diminishing therapy is effective in the treatment of severe acne， with quick onset， good long-term effect and mild adverse reactions， and it is worthy of clinical application and promotion.

Key words： 5-aminoketovaleric acid; isotretinoin capsule; severe; acne vulgaris; safety

寻常痤疮是一种好发于青春期的毛囊皮脂腺炎症性疾病。以青春期发病率最高，在11～30歲中的发病率达34%～90%。部分中重度痤疮愈后甚至遗留瘢痕，对患者造成严重的心理影响。某些重度痤疮患者，药物治疗见效较慢，甚至对药物治疗反应不佳，故联合物理疗法往往可取得较好效果。重度痤疮是5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-Aminolevulinic acid-photodynamic therapy， ALA-PDT）的绝对适应证。笔者采用艾拉光动力联合口服低剂量异维A酸治疗重度痤疮，取得了满意疗效，现将结果报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：共入选90例重度痤疮，按就诊顺序将入选患者随机分为三组，异维A酸组30例，其中男16例，女14例，年龄16～35岁，平均（25.67±4.10）岁，病程1个月～4.5年，平均病程（1.74±1.04）年;光动力组30例，其中男18例，女12例，年龄18～32岁，平均（26.27±4.33）岁，病程1个月～4.2年，平均病程（1.59±0.98）年;联合组30例，男15例，女15例，年龄18～34岁，平均（26.64±4.03）岁，病程2个月～4年，平均病程（1.62±1.21）年。三组资料患者年龄、性别及病程比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①诊断为重度痤疮的患者[1];②依从性好，能配合完成疗程者;③近1个月未系统性用药者，近1周内未局部外用药物及物理治疗者。排除标准：①合并心、肝、肾功能不全、代谢性疾病及自身免疫疾病等;②妊娠、准备妊娠及哺乳期妇女;③对5-ALA、630～635nm波长范围光、异维A酸过敏者;④有光敏性疾病者。

1.3 治疗方法：异维A酸组予异维A酸软胶囊（商品名：泰尔丝，上海信谊延安药业有限公司），0.25mg/kg·d，疗程12周;光动力组予ALA光动力治疗（ALA，商品名：艾拉，上海复旦张江生物医药股份有限公司），皮损处均匀涂擦事先配制好的5%ALA乳膏，封包1h，洗净残留药物，使用LED光动力治疗仪进行皮损处红光照射，输出波长633nm，功率40～100mW/cm2，起始功率使用60mW/cm2，5min后根据患者的感受再行具体调整。每次治疗20min，治疗后冰袋敷脸30min，每周1次，4次为1个疗程;联合组予异维A酸软胶囊0.25mg/kg·d，口服12周，联合光动力治疗4次。三组均4周、12周观察疗效。嘱所有患者治疗期间尽量避光。

1.4 观察指标和疗效判定标准：①采用GAGS量表对治疗4周后及12周皮损数量进行评分[2]，将面部分为6个分区：其中前额2分、右颊部2分、左颊部2分、鼻部1分、下颏区1分、胸及背部3分。每个区域皮损分值：无皮损记0分;≥1个粉刺记1分;≥1个丘疹记2分;≥1个脓疱记3分;≥1个结节或囊肿记4分。各分区积分为该区皮损分值与区域分值相乘，各部位积分之和为该患者综合分值;②疗效指数评估：疗效指数=（治疗前GAGS综合-治疗后GAGS综合）分值/治疗前GAGS综合分值×100%。痊愈：疗效指数≥90%;显效：疗效指数 60%～89%;好转：疗效指数 20%～59%;无效：疗效指数<20%。有效率=（痊愈+显效）例数/总例数×100%;③不良反应评估。

1.5 统计学分析：采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以x?±s表示，组间比较方差分析;计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 三组临床疗效比较：治疗4周后，三组疗效比较，差异有统计学意义（χ2=35.02，P<0.001），其中光动力组与联合组有效率均高于异维A酸组（χ2=21.99、29.43，均P<0.001），光动力组与联合组疗效比较无统计学意义（χ2=0.88，P =0.35）。治疗12周后，三组疗效比较，差异有统计学意义（χ2=8.85，P=0.012），其中联合组有效率高于光动力组及异维A酸组（χ2=4.04、9.02，均P<0.05），光动力组与异维A酸组比较差异无统计学意义（χ2=1.36，P=0.24）。见表1。典型病例见图1。

2.2 不良反应评估：在治疗4周期间，三组患者均出现不同的不良反应。红斑在光动力组及联合组中发生率高于异维A酸组（χ2=0.433、0.473，P<0.05），光动力组与联合组比较差异无统计学意义（P>0.05）;疼痛在光动力组及联合组中发生率高于异维A酸组，差异有统计学意义（χ2=0.407、0.427，P<0.05），光动力组与联合组比较差异无统计学意义（P>0.05）。提示光动力组治疗时易出现红斑疼痛的不良反应;干燥、脱屑在三组间比较差异无统计学意义（P>0.05），提示干燥、脱屑是三种疗法均常见的不良反应，需常规做好预防及治疗;唇炎在异维A酸组及联合组发生率高于光动力组，差异有统计学意义（χ2=42.857、37.297，P<0.001），异维A酸组与联合组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;血液学、湿疹及色素沉着的发生率较低，三组差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表2。

3  讨论

寻常痤疮发病机制是多因素的，包括炎症，过度的皮脂分泌，毛囊皮脂腺的堵塞及痤疮丙酸杆菌的过度生长等。重度痤疮往往会给患者带来严重的心理负担。目前，痤疮的治疗主要是外用维A酸类及抗菌药膏，口服抗生素及异维A酸。这些治疗需要每天使用，并且容易引起皮肤干燥及刺激，所以部分患者依从性较差。

异维A酸属于维甲酸类药物，对于痤疮的各个关键病理生理环节均有效。中国的痤疮指南推荐其为重度痤疮的一线治疗药物。异维A酸虽然临床使用比较安全，但是仍然可能出现血液学变化、唇炎、皮肤干燥、痤疮爆发、光敏性及情绪低落等副作用，一般停药后症状可消失，使用过程中需要密切监测。光动力疗法的出现，为中重度痤疮提供了一个非常有效的物理治疗方法。2000年，Hongchuaru将光动力用来治疗痤疮，取得了较好疗效[6]。光动力技术近年来广泛应用于临床，ALA-PDT是利用光化学效应作用于靶组织达到治疗的目的。ALA进入表皮转化为具有光敏作用的原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ聚集于上皮细胞、毛囊皮脂腺单元和异常角质形成细胞，在特定波长光源的照射下，ALA转化的原卟啉Ⅸ及痤疮丙酸杆菌代谢过程中产生的内源性卟啉，被激活生成单态氧，破坏皮脂腺细胞，杀死痤疮丙酸杆菌，抑制皮脂腺分泌、改善毛囊过度角化，促进皮损愈合[2]。目前，ALA-PDT广泛应用于炎症性痤疮皮损，研究发现痤疮丙酸杆菌通过激活Toll样受体2（TLR-2）和TLR-4，进一步触发一些炎症因子，如：IL-1、IL-8、IL-12，从而诱导皮肤的炎症反应[3-4]，ALA-PDT具有抗炎，降低免疫反应，甚至减少TLR-2和TLR-4的表达作用[5-6]。

本研究发现，对于重度痤疮患者，治疗4周后光动力疗法和联合疗法疗效均优于单用异维A酸，起效快，疗效确切。但在光动力停止，异维A酸口服治疗12周后，联合组疗效最佳，异维A酸组与光动力组疗效无差异，提示异维A酸联合光动力治疗对于重度痤疮，迫切需要改善面部皮损的患者是最佳选择。虽然单用异维A酸起效较慢，但只要疗程和累积剂量足够，其疗效和单用光动力治疗疗效无明显差异。临床医生可以根据患者具体情况选用不同的治疗方法。

笔者通过对不良反应的观察发现，异维A酸组不良反应发生率较高的为不同程度的唇炎（83.3%）、干燥脱屑（50%），外用保湿剂、口服维生素B2，严重者药物减量均可得到改善。服用异维A酸的患者出现血液学变化较少，其中最多见的为血脂轻度升高，其次为转氨酶轻度升高，减少药物用量或停药可得到改善。光动力治疗不良反应发生率较高的为干燥脱屑、红斑及疼痛。在光动力组及联合组中红斑、疼痛的发生率高于异维A酸组，但红斑、疼痛一般持续3～5d，并会出现程度不同的脱屑，局部外用糖皮质激素乳膏治疗1～2d可以减轻红斑、灼痛、瘙痒和脱皮等。

ALA-PDT治疗过程中出现疼痛，有学者认为是急性光毒性导致的感觉神经炎症反应或细胞坏死所致[7]。另外，患者对疼痛的忍受阈值、光敏剂的类型和光照能量强度，敷药的时间长短以及照射光源的不同均与疼痛相关。有研究发现，涂抹局麻药或者神经阻滞可以减轻PDT治疗期间的疼痛不适，冷却空气装置也可用来减轻疼痛，但是有可能会降低治疗效果[8]。大量临床研究发现PDT在亞洲人群Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型皮肤中是安全有效的，在深色皮肤类型中最常见的不良事件是色素沉着，但这也是可逆的。有学者建议可通过减少总光剂量，光敏剂的强度及敷药时间来避免色素沉着[9]。另外，ALA-PDT比单独口服抗生素有效，长疗程的单独使用抗生素，并没有显示很满意的疗效，并且有可能出现细菌耐药及全身健康的影响[10]。但是PDT疗效并不优于口服异维A酸[11]，这与本研究结果相一致。同时，笔者也发现单独ALA-PDT治疗的患者1个疗程（4次）后，有的患者痤疮未见再次发作，但有的患者需要每年巩固治疗1～2个疗程。

综上，ALA-PDT联合低剂量异维A酸的治疗方案，可最大程度避免异维A酸引起的不良反应，对于重度痤疮、经济条件许可的患者可以迅速改善病情，患者耐受性好，长期维持临床疗效，远期疗效更佳。下一步还需进一步探究联合治疗法对重度痤疮的长期疗效，是否具有彻底清除病灶的作用或是否需要定期维持治疗。

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[收稿日期]2020-06-18

本文引用格式：王薇，范秀红.5-氨基酮戊酸光动力联合低剂量异维A酸治疗重度痤疮疗效及安全性分析[J].中国美容医学，2021，30（10）：97-100.